林鶯，張榮東，陳仁利

（寧德市醫(yī)院 血液科，福建 寧德 352100）

成人 T 細(xì)胞白血病 /淋巴瘤（adult T-cell leukemia/lymphoma,ATLL）與人類T淋巴細(xì)胞白血病1型病毒（human T lymphocyic leukemia virus type 1,HTLV-1）的感染相關(guān)，為CD4+T淋巴細(xì)胞高度侵襲性惡性腫瘤，即使予以強(qiáng)化化療，其平均生存時(shí)間仍少于1年[1-2]。ATLL呈漸進(jìn)式多步驟發(fā)展，因缺乏有效的治療手段，預(yù)后差是臨床面臨的最棘手問題。鑒于HTLV-1為本病病因，化療的基礎(chǔ)上加用抗病毒是否可提高療效，雖然缺乏系統(tǒng)的臨床研究，但國(guó)內(nèi)散發(fā)病例報(bào)道α-2b干擾素或聯(lián)合疊氮胸苷治療ATLL使其病情改善[3-4]，國(guó)外亦有學(xué)者將抗病毒治療應(yīng)用于ATLL患者，取得可喜的療效[5-7]，提示抗病毒在ATLL治療中有一定的積極意義。本研究回顧分析ATLL患者的資料，探討化療聯(lián)合干擾素治療ATLL的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年12月—2017年11月寧德市醫(yī)院收治ATLL患者34例，入選有完整相關(guān)臨床檢查資料和隨訪資料者28例，相關(guān)臨床特征見表1。其中，男性16例，女性12例；男∶女為1.33∶1.00；年齡34～73歲，中位年齡47歲；＜60歲19例，≥60歲9例。所有患者符合國(guó)內(nèi)及國(guó)際關(guān)于ATLL診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]：①有病理和/或細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果證實(shí)為T淋巴細(xì)胞腫瘤；②除淋巴瘤ATL外，外周血有包括典型的“花瓣細(xì)胞”以及小的有切跡和成熟T淋巴細(xì)胞；③骨髓和/或外周血HTLV-1抗體陽性；④Southern印跡提示存在HTLV-1前病毒DNA的整合。ATLL分型根據(jù)SHIRONO等[9]提出的標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)Ki-67抗原陽性率分為侵襲型和穩(wěn)定型。

28例ATLL患者中絕大部分患者血清乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase,LDH）、C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein,CRP）、外周血T淋巴細(xì)胞Ki-67陽性率升高，血常規(guī)提示白細(xì)胞升高，有的可超過100×109/L，以淋巴細(xì)胞（L）增多為主，多表現(xiàn)為輕至中度貧血，血小板減少較少見，骨髓和/或外周血出現(xiàn)不同比例的花瓣?duì)詈肆馨图?xì)胞（12%～80%）。28例中有25例HTLV-1抗體陽性，3例陰性，但陰性患者行Southern印跡提示存在HTLV-1前病毒DNA的整合。28例ATLL患者中25例患者行染色體核型分析及白血病免疫分型檢測(cè)，17例患者行白血病融合基因篩查。25例染色體核型分析（G顯帶）提示11例核型正常，14例核型異常，其中7例表現(xiàn)為復(fù)雜核型，分別表現(xiàn)為46，XX，inv（9）（p12 ；q13）[17]/48，idem，+3，+del（7）（q22 ；q34），i（7）（q10），del（9）（q13 ；q22）[3]；45，X，-Y，inv（3）（p24 ；q29），dup（4）（p12 ；p14），add（5）（p15），add（6）（p24），der（6）t（5;6）（q13 ；q14），del（14）（q22 ；q32），del（16）（q11.2），add（17）（q25），i（18）（q10），add（22）（p12）[14]/46，XY[6]；46，X，-Y，dup（1）（q21；q32），inv（2）（q35；q37），add（4）（p16），del（4）（q21：q25），add（5）（p15），der（5）t（5；14）（q10;q10），der（7）dic（Y；7）（q11.23；q35）t（Y ；7）（q11.23 ；q11.2），+21[20]；46，XX，inv（9）（p12 ；q13），t（13；14）（q22；p12）,der（13）t（13 ；14），inv（13）（q12 ；q22）[20]；46，XY，add（1）（q25），+7，t（4 ；16）（q2 ；p12）[20]；46，XX，inv（3）（q21.3；q26.2），t（5；14）（q35；q32），del（5q）[20]；46，XX，del（7q），+3，t（10 ；14）（q24 ；q11），14ps+[20]，染色體核型提示存在9號(hào)染色體倒位，+3、+7可見，但未發(fā)現(xiàn)特征規(guī)律性畸變。而接受融合基因篩查的患者，發(fā)現(xiàn)融合基因異常有6例，融合基因分別為：HOX11、SET-CAN、TLS-ERG、SILTAL1、HOX11L2、MLL-AF1p，未發(fā)現(xiàn)特征性基因突變。25例接受治療患者免疫表型經(jīng)細(xì)胞免疫分型和免疫組化確認(rèn)，均為T細(xì)胞型，多表現(xiàn)為CD2+，CD3+，CD4+，CD8-，CD25+，CD1-，CD7-，CD5+，CD30-/+，ATLL細(xì)胞亞型分析提示大多數(shù)為CD4+/CD8-，極少數(shù)表達(dá)為 CD4+/CD8+、CD4-/CD8+、CD4-/CD8-，提示白血病細(xì)胞來自表達(dá)CD4抗原的成熟T細(xì)胞亞群。見表1、2。其中拒絕治療組年齡構(gòu)成比高于治療組（P＜0.05），其他臨床特征組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 回顧分析資料完整的 28 例 ATLL 患者不同診治方案的療效。其中，4例用重組人α-2b干擾素治療（5×106u/d，皮下注射，每周治療5 d）；8例用重組人α-2b干擾素聯(lián)合CHOP方案（環(huán)磷酰胺750 mg/m2，靜脈滴注 1 d ；長(zhǎng)春新堿 1.4 mg/m2，靜脈推注 1 d ；多柔比星 50 mg/m2，靜脈滴注 1 d ；口服潑尼松100 mg，1～ 5 d）；6例單用 CHOP 方案化療；7例用EPOCH方案（依托泊苷50 mg/m2，靜脈滴注1～4 d；長(zhǎng)春新堿 0.4 mg/m2，靜脈推注 1 ～ 4 d ；多柔比星10 mg/m2，靜脈滴注 1 ～ 4 d ；潑尼松 60 mg/m2，2 次 /d，口服1～5 d）；3例患者拒絕積極治療，只以輸血、抗感染等對(duì)癥支持治療為主。能耐受化療患者均行2個(gè)療程及以上化療。所有患者治療期間均予保護(hù)性隔離、水化、堿化尿液，必要時(shí)輸血支持，有感染者給予抗感染治療，有高鈣血癥的予以加用鮭魚降鈣素處理。

表1 28例ATLL患者臨床特征

表2 不同治療組患者的臨床資料

1.2.2 療效觀察 比較不同組別患者治療前后癥狀、血常規(guī)、LDH、CRP、血沉（erythrocyte sedimentation rate,ESR）、β2微球蛋白（β2-microglobulin,β2-MG）、外周血T淋巴細(xì)胞Ki-67陽性率等指標(biāo)變化情況，并進(jìn)行近期療效與生存分析以評(píng)估預(yù)后。

1.2.3 療效評(píng)定 依據(jù)國(guó)內(nèi)及JCOG 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)判斷療效[8，10]，即完全緩解（complete response,CR）、部分緩解（partial response,PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease,SD）及疾病進(jìn)展（progressive disease,PD），CR+PR 定義為顯效，CR+PR+SD定義為有效。

1.2.4 生存評(píng)價(jià) 該回顧分析中所有患者隨訪至2018年1月31日，隨訪時(shí)間2～23個(gè)月，中位隨訪時(shí)間 13個(gè)月。其中總的生存（overall survival,OS）時(shí)間是從診斷之日起至任何原因致死亡或隨訪終點(diǎn)的間隔時(shí)間。而無進(jìn)展生存（progression free survival,PFS）時(shí)間是從診斷之日起至第1次發(fā)現(xiàn)疾病進(jìn)展、死亡或隨訪終點(diǎn)的間隔時(shí)間。所有患者都進(jìn)行療效和生存的評(píng)估。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位區(qū)間[M（P25，P75）]表示，計(jì)數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。生存分析采用Kaplan-Meier法和Log rank χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組患者的近期療效情況

接受治療的25例患者中顯效9例，其中CR有2例，PR有7例，有效17例，取得有效的中位時(shí)間為 35d（13 ～ 78d）?？紤]到單用 CHOP和EPOCH方案的總體療效相近，且各組病例數(shù)較少，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），故將單用化療的2個(gè)組的數(shù)據(jù)進(jìn)行合并（見表3）。α-2b干擾素+CHOP方案組的CR率高于重組人α-2b干擾素組和單用化療組（P＜0.05）。經(jīng)聯(lián)合化療及干擾素治療患者的白血病細(xì)胞數(shù)減少，LDH下降（見表4）。

2.2 總的生存狀況

至隨訪結(jié)束，急性ATLL死亡3例，淋巴瘤型ATLL死亡1例，死亡原因多為化療后骨髓抑制，重癥感染，敗血癥，多臟器衰竭及疾病進(jìn)展。確診后急性型生存期為0.9～10.7個(gè)月，中位生存期6.5個(gè)月，1例淋巴瘤型患者自確診至死亡時(shí)間為9.3個(gè)月。至隨訪截至日期，中位隨訪時(shí)間13個(gè)月，7例進(jìn)展；生存期為5.8～19.7個(gè)月，中位進(jìn)展時(shí)間10.6個(gè)月。接受治療患者1年OS和PFS分別為92.0%和68.0%，其中接受干擾素治療者1年OS和PFS分別為100%和83.3%，而拒絕治療者1年的OS為33.3%。

2.3 抗病毒治療的療效及生存分析

在本回顧分析中，重組人α-2b干擾素治療者共12例，治療有效率83.3%，其中顯效率為50.0%；單純化療者共13例，治療有效率53.8%，其中顯效率為23.1%；死亡2例，其治療有效率（83.3% VS 53.8%，P=0.021）及顯效率（50.0% VS 23.1%，P=0.026）比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；單用干擾素組與單純化療比較，有效率有差異（P=0.031），但顯效率無差異（P=0.835），可能與樣本量太小有關(guān)。生存方面，兩兩比較結(jié)果提示干擾素聯(lián)合化療組和單用干擾素組的OS及PFS均高于單用化療組，干擾素聯(lián)合化療組的PFS優(yōu)于單用干擾素組，但其OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。加用干擾素與未加用干擾素者比較，1年OS分別為100.0% VS 84.6%，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.041）；1年的 PFS分別為 83.3% VS 53.8%，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.021）。

表3 各組療效比較 例（%）

表4 各組患者各項(xiàng)指標(biāo)的變化情況

2.4 預(yù)后因素分析

單因素生存分析發(fā)現(xiàn)疾病類型（Ki-67≥18%）、LDH、CRP、β2-MG、治療方法為預(yù)后相關(guān)因素（P＜0.05）。見表5。

2.5 并發(fā)癥情況

毒副作用方面：接受化療患者出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制5例，Ⅲ度骨髓抑制12例，Ⅱ度骨髓抑制的4例，大部分患者予以升白細(xì)胞、EPO促造血、TPO促血小板生成等治療后血象有所恢復(fù)，7例患者接受輸懸浮紅細(xì)胞支持治療；發(fā)熱10例，合并細(xì)菌及機(jī)會(huì)感染6例，其中2例死于曲霉菌敗血癥；胃腸道反應(yīng)明顯9例，出現(xiàn)肝功能損害7例，經(jīng)對(duì)癥治療后改善。

2.6 隨訪結(jié)果

隨訪的28例ATLL患者，死亡4例，疾病進(jìn)展7例，治療有效的患者中出現(xiàn)疾病進(jìn)展2例，復(fù)發(fā)3例，其余患者各項(xiàng)指標(biāo)大致同前，其中2例患者隨訪6個(gè)月仍為完全緩解狀態(tài)。

表5 ATLL患者預(yù)后因素的單因素Kaplan-Meier分析

3 討論

ATLL是由日本學(xué)者于1976年首次提出，為HTLV-1感染引起的惡性T細(xì)胞單克隆增殖疾病，表現(xiàn)為肝、脾及淋巴結(jié)腫大，高鈣血癥并常有皮膚損害[11]。本病呈區(qū)域性流行，主要分布在日本南部、美國(guó)東南部及加勒比海地區(qū)[9，11]。我國(guó)ATLL及HTLV-1感染者絕大多數(shù)居住在沿海地區(qū)，尤其是福建東部沿海市縣，而福建寧德市為該病的小流行區(qū)，其中霞浦地區(qū)HTLV-1的感染率為0.95%[12]。目前尚無有效的預(yù)防及治療ATLL的手段，多數(shù)患者一般按照惡性淋巴瘤方案進(jìn)行化療，但總體緩解率低，預(yù)后差，死亡率高。即使化療后達(dá)到緩解，但復(fù)發(fā)率高，且一旦復(fù)發(fā)，腫瘤細(xì)胞對(duì)絕大多數(shù)藥物均產(chǎn)生耐藥性。研究表明，HTLV-1編碼的病毒蛋白在促進(jìn)病毒感染復(fù)制、進(jìn)而誘發(fā)ATLL的過程中扮演重要的角色[13-14]。因此，探索抗病毒的療法成為攻克該疾病的關(guān)鍵。目前普遍認(rèn)為HTLV-1導(dǎo)致的腫瘤發(fā)生主要包括Tax依賴階段和Tax非依賴階段，HTLV-1的發(fā)病與前病毒的高負(fù)載直接相關(guān)[15-17]。探索降低游離病毒滴度以抑制HTLV-1的復(fù)制增殖進(jìn)而抑制HTLV-1致癌病變的方法，成為近年來ATLL治療的熱點(diǎn)。

已知HTLV-1除引起ATLL外，還可導(dǎo)致慢性進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病即HTLV-1相關(guān)脊髓炎/熱帶痙攣性癱瘓（HAM/TSP）、HTLV-1相關(guān)葡萄膜炎（HAU）、HTLV-1相關(guān)性關(guān)節(jié)炎（HAA）等[18]，HAM/TSP治療主要為抗痙攣藥物聯(lián)合潑尼松等免疫抑制療法，而HAU多使用皮質(zhì)類固醇激素，一般不用全身免疫抑制劑[19]，而抗病毒藥物在HAU及HAA治療方面未見報(bào)道。目前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明在HTLV-1感染的同時(shí)注射逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑泰諾福韋（TDF）或齊多夫定（AZT）能有效阻斷HTLV-1的感染[20]，但目前尚未研究出行之有效的抗病毒藥物和疫苗，抗病毒藥物對(duì)HTLV-1感染相關(guān)性疾病的作用機(jī)制尚未完全闡明。一般認(rèn)為α-干擾素具有廣譜抗病毒特異性，通過與細(xì)胞表面受體結(jié)合而釋放抗病毒蛋白從而抑制病毒繁殖，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬功能，并可提高機(jī)體免疫力[21]。近年來有散發(fā)病例報(bào)道α-2b干擾素治療ATLL而維持病情平穩(wěn)，中日友好醫(yī)院曾報(bào)道[3]1例ATLL合并骨髓壞死的患者使用長(zhǎng)春新堿、阿霉素、左旋門冬酰胺酶及強(qiáng)的松（VALP）方案化療并加用α-干擾素抗病毒，2周后患者體溫正常，骨痛顯著緩解，全身淋巴結(jié)明顯縮小，近期療效明顯。也有報(bào)道[4]使用α-干擾素聯(lián)合疊氮胸苷治療ATLL，患者外周血白細(xì)胞減少，LDH下降，血鈣趨向正常，同時(shí)耐受性好，使其病情穩(wěn)定。國(guó)外亦有學(xué)者將抗病毒治療應(yīng)用于ATLL患者，亦取得可喜的療效[5-7]，提示抗病毒在治療ATLL中有一定的積極意義。近年來，國(guó)外通過聯(lián)合應(yīng)用抗病毒、化療、骨髓移植和分子靶向治療等一定程度上改善ATLL的治療效果[22]，而國(guó)內(nèi)ATLL的治療相對(duì)滯后，一般使用聯(lián)合化療為主，抗病毒治療多為個(gè)案報(bào)道，因此抗病毒在ATLL治療方面的價(jià)值有待進(jìn)一步證實(shí)。

在本回顧分析中，接受化療聯(lián)合重組人α-2b干擾素治療患者的有效率最高，其中有2例患者達(dá)到完全緩解，相對(duì)單純化療者，兩者的治療有效率及顯效率有差異，加用干擾素治療可減少患者白血病細(xì)胞數(shù)，LDH下降，CRP、ESR、β2-MG較前減少，同時(shí)Ki-67陽性率較前亦有下降。在降低ESR、β2-MG及Ki-67陽性率等腫瘤負(fù)荷方面有差異，提示化療基礎(chǔ)上加用重組人α-2b干擾素抗病毒的治療可改善患者的療效。此外，通過對(duì)28例患者進(jìn)行單因素分析，結(jié)果提示疾病類型（Ki-67陽性率）、LDH、CRP、β2-MG、治療方法影響總的生存與無進(jìn)展生存時(shí)間，從單因素分析中可以看出，加用干擾素可改善患者OS和PFS，但單用干擾素組和干擾素+化療組比較，PFS存在差異而OS無差異，一方面，與4例單用干擾素組中有2例穩(wěn)定型患者，預(yù)后相對(duì)較好有關(guān)；另一方面，由于樣本量太小，也可能出現(xiàn)無差異情況。TAKASAKI等[23]對(duì)78例隱襲型與慢性型ATLL患者治療表明干擾素聯(lián)合齊多夫定治療惰性型ATLL相對(duì)臨床觀察組獲得了更好的療效。本研究中，也觀察到穩(wěn)定型患者2例單用干擾素，1例達(dá)到部分緩解，1例疾病穩(wěn)定，而1例單用CHOP方案的穩(wěn)定型患者也達(dá)到部分緩解，但拒絕治療的1例穩(wěn)定型患者只采用臨床觀察對(duì)癥處理方案，出現(xiàn)疾病進(jìn)展，提示穩(wěn)定型患者使用干擾素治療獲益更大。HODSON等[24]研究也指出，侵襲型ATLL患者，化療同時(shí)加用抗病毒相對(duì)單用化療，患者的生存期明顯延長(zhǎng)。

另外，在本研究中觀察到部分患者干擾素治療效果欠佳，穩(wěn)定型患者單用干擾素均有效，而侵襲型患者單用干擾素僅1例患者達(dá)到疾病穩(wěn)定，提示療效可能與ATLL類型有關(guān)，且長(zhǎng)期使用藥物后，腫瘤細(xì)胞易產(chǎn)生耐藥性影響療效。同時(shí)，由于HTLV-1感染患者多數(shù)呈現(xiàn)免疫缺陷狀態(tài)，易受機(jī)會(huì)性感染，同時(shí)治療中抗感染的力度比較大，一般都使用最好的抗生素從而易導(dǎo)致菌群失調(diào)，二重感染，尤其是真菌感染突出，可表現(xiàn)為呼吸道、消化道甚至中樞神經(jīng)系統(tǒng)等致命性的真菌感染，部分患者表現(xiàn)為不同程度發(fā)熱，多臟器炎癥甚至敗血癥，增加患者死亡率，故部分患者效果不佳。在本研究中干擾素聯(lián)合化療組均為侵襲型患者，而化療聯(lián)合α-2b干擾素的治療能延長(zhǎng)患者的OS及PFS，且對(duì)大部分患者是有效的，提示干擾素在ATLL治療方面有積極作用，值得臨床參考，而其最佳劑量和治療持續(xù)時(shí)間還有待于更多的研究探討，同時(shí)需要更多的病例證實(shí)療效，遠(yuǎn)期療效還有待進(jìn)一步觀察。目前對(duì)病毒引發(fā)腫瘤發(fā)生機(jī)制的研究尚少，需要更多對(duì)HTLV-1的基礎(chǔ)性及開創(chuàng)性的研究，新的抗病毒藥物有待進(jìn)一步探索。