牛京京，秦秉玉，楊凱麗，樊清波，劉衛(wèi)青，王存真

（河南省人民醫(yī)院 1.急危重癥醫(yī)學(xué)部，2.眼科研究所，河南 鄭州 450003）

膿毒癥是重癥監(jiān)護(hù)病房（intensive care unit,ICU）的常見(jiàn)急危重癥，全球每年發(fā)病例數(shù)在1 500萬(wàn)～1 900萬(wàn)，其中低收入國(guó)家仍然占多數(shù)[1]。隨著膿毒癥3.0概念的提出，對(duì)其認(rèn)識(shí)有了更大的進(jìn)步，同時(shí)膿毒癥治療指南的提出及不斷更新，使得其診斷及治療更加及時(shí)。在高收入國(guó)家膿毒癥患者28 d病死率已經(jīng)下降25%左右。但是膿毒癥休克的病死率仍然高達(dá)50%[2-5]。低收入國(guó)家膿毒癥和膿毒癥休克患者的病死率接近60%[6]。除短期病死率外，膿毒癥患者也因大量的短期及長(zhǎng)期并發(fā)癥，生活質(zhì)量降低，未來(lái)急性事件導(dǎo)致的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加[7-9]。在過(guò)去的30年里，超過(guò)100種新的藥物及治療方法進(jìn)行2期、3期臨床試驗(yàn)用于測(cè)試是否可以改善嚴(yán)重膿毒癥及膿毒癥休克患者的預(yù)后，但均宣告失敗[10]。新的改善膿毒癥愈后的治療方法亟待出現(xiàn)，這些方法應(yīng)該具有有效、經(jīng)濟(jì)、安全的特點(diǎn)。

維生素C又稱為抗壞血酸，是水溶性抗氧化劑和某些酶的輔助因子[11]。研究顯示[12]，膿毒癥的多種病理生理機(jī)制與氧化應(yīng)激相關(guān)。既往的多個(gè)研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)膿毒癥患者，尤其是嚴(yán)重膿毒癥或者膿毒癥休克的患者發(fā)病后體內(nèi)的維生素C水平迅速下降，甚至多數(shù)降至缺乏狀態(tài)[13]，有研究表示，小劑量補(bǔ)充維生素C（300和1 000 mg/d）時(shí)并不能有效地增加其血藥濃度，在補(bǔ)充3 g/d時(shí)才可以導(dǎo)致其血藥濃度的增加[14]，也有研究表明補(bǔ)充3 g/d維生素C可以減少外科患者的器官功能不全發(fā)生率，縮短其住院時(shí)間[15]，但對(duì)補(bǔ)充維生素C是否能夠改善膿毒癥患者的預(yù)后目前尚未有大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行證實(shí)。本研究通過(guò)長(zhǎng)達(dá)1年的時(shí)間，采用隨機(jī)對(duì)照研究的方法，觀察早期靜脈應(yīng)用維生素C對(duì)膿毒癥患者預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年6月1日—2018年5月31日河南省人民醫(yī)院中心ICU收治的膿毒癥患者234例。通過(guò)隨機(jī)數(shù)字表法將研究對(duì)象分為維生素C組（膿毒癥標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合維生素C）122例和對(duì)照組（膿毒癥標(biāo)準(zhǔn)治療）112例。

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)采用 2016 年美國(guó)重癥醫(yī)學(xué)會(huì)（society of critical care medicine,SCCM）與歐洲重癥醫(yī)學(xué)會(huì)（European society of intensive medicine,ESICM）聯(lián)合發(fā)布的膿毒癥3.0定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)[16]。

1.1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) ①患者或家屬簽訂知情同意書(shū)；②新入ICU；③年齡18～75歲；④符合膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑤本次住院未補(bǔ)充過(guò)維生素C。排除標(biāo)準(zhǔn)：①病情無(wú)法逆轉(zhuǎn)、或臨終狀態(tài)的患者；②孕婦、哺乳期的婦女；③長(zhǎng)期使用激素或免疫抑制藥物的患者；④惡性腫瘤正在行放、化療或免疫治療（如PD-1抑制劑等）的患者；⑤精神性疾病患者。

1.1.3 終止和退出標(biāo)準(zhǔn) ①依從性差，不能配合醫(yī)生完成研究的患者；②出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件；③患者及家屬拒絕繼續(xù)參與研究；④其他原因?qū)е卵芯繜o(wú)法繼續(xù)進(jìn)行。

1.2 治療方案

所有病例采用ICU治療方案，除試驗(yàn)應(yīng)用維生素C不同外，其余整體治療方案一致。按照國(guó)際膿毒癥指南2016版給予標(biāo)準(zhǔn)治療。其主要內(nèi)容包括：①所有膿毒癥和膿毒癥休克的患者開(kāi)始均經(jīng)驗(yàn)性給予廣譜抗菌藥物治療后，根據(jù)微生物培養(yǎng)結(jié)果及臨床癥狀改善情況進(jìn)行降階梯治療。②采用保守的基于生理學(xué)基礎(chǔ)的液體管理策略及血管活性藥物應(yīng)用策略。對(duì)膿毒性休克患者，在血管活性藥物選擇上，首選去甲腎上腺素，其次選用特利加壓素，再考慮腎上腺素或其他血管活性藥物。③機(jī)械通氣采用肺保護(hù)性通氣策略。④鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療基于2013 ICU成年患者疼痛、躁動(dòng)和譫妄臨床治療指南推薦的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療方案。⑤腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持以持續(xù)營(yíng)養(yǎng)泵泵入方式給予，在排除禁忌證后盡早給予腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)。⑥一旦患者病情相對(duì)穩(wěn)定，若無(wú)禁忌證，盡早采取深靜脈血栓預(yù)防措施。⑦不常規(guī)給予質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防應(yīng)激性潰瘍。⑧其余未提到的治療方案均按照相關(guān)的診療指南給予。

維生素C組從進(jìn)入ICU當(dāng)天開(kāi)始，給予膿毒癥標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合維生素C 3 g溶解于5%葡萄糖注射液靜脈滴注，每日1次，直到轉(zhuǎn)出ICU、出院或者死亡。對(duì)照組除給予膿毒癥標(biāo)準(zhǔn)治療外，只給予5%葡萄糖注射液靜脈滴注作為對(duì)照。

1.3 療效評(píng)價(jià)

基線定義治療前為基線。主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為患者的28 d病死率。次要評(píng)價(jià)指標(biāo)：①ICU住院時(shí)間；②SOFA評(píng)分變化值；③血管活性藥物應(yīng)用時(shí)間；④降鈣素（Procalcitonin,PCT）原清除率=（入院PCT-72 h PCT）/（入院 PCT）×100%。

1.4 隨訪方法

電話和查閱病歷資料隨訪。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）或中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（P25，P75）]表示，比較采用t檢驗(yàn)或t'檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；影響因素的分析采用逐步法多因素Logistic回歸模型，引入水準(zhǔn)為0.05，剔除水準(zhǔn)為0.10。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入病例的一般情況

兩組患者多數(shù)都有合并癥。兩組間的人口學(xué)特征比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組抗菌藥物使用時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組血培養(yǎng)結(jié)果

在進(jìn)行抗感染治療時(shí)嚴(yán)格按照國(guó)際膿毒癥指南2016版給予標(biāo)準(zhǔn)治療，初始經(jīng)驗(yàn)性治療選用廣譜抗菌藥物，之后根據(jù)藥敏結(jié)果及臨床癥狀改善情況進(jìn)行降階梯治療，記錄兩組間抗菌藥物使用的品種、劑量及用法。血培養(yǎng)結(jié)果見(jiàn)表2。

2.3 預(yù)后及主要治療參數(shù)變化

與對(duì)照組比較，維生素C組28 d住院病死率偏低，72 h △SOFA評(píng)分相對(duì)升高，血管活性藥物應(yīng)用時(shí)間相對(duì)縮短，72 h PCT 清除率增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。ICU住院時(shí)間維生素C組與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 兩組28 d病死率的多因素分析結(jié)果

以28 d后是否病死作為因變量，以維生素C治療、APACHE Ⅱ評(píng)分、ICU住院時(shí)間、血管活性藥物應(yīng)用時(shí)間、△SOFA為自變量，進(jìn)行逐步多因素Logistic回歸分析，引入水準(zhǔn)為0.05，剔除水準(zhǔn)為0.10。結(jié)果顯示，維生素C治療及72 h △SOFA評(píng)分是28 d病死的保護(hù)性因素，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[=0.167（95% CI：0.037，0.758）]，而 APACHE Ⅱ評(píng)分是 28 d 病死的危險(xiǎn)因素 [=1.410（95% CI：1.227，1.619）]。見(jiàn)表4。

表1 兩組患者的一般情況

表2 兩組血流感染菌株分布 株

表3 兩組28 d病死率及治療參數(shù)比較

表4 兩組28 d病死率的多因素回歸分析參數(shù)

3 討論

對(duì)重癥患者，急性的維生素C缺乏很常見(jiàn)，由于重癥患者的特點(diǎn)及維生素C血漿濃度測(cè)定不能普及，維生素C的缺乏容易被忽視。急性的維生素C缺乏會(huì)加重低血壓，增加炎癥反應(yīng)的程度，增加毛細(xì)血管滲漏，增加器官的氧化應(yīng)激損傷，影響機(jī)體的免疫系統(tǒng)及傷口的愈合。一些研究也表明[15]，全胃腸外營(yíng)養(yǎng)通常包含100 mg/d的維生素C，由于炎癥或感染進(jìn)程提高了膿毒癥患者對(duì)維生素C的代謝需求，危重癥患者需要高達(dá)30倍的攝入才能恢復(fù)正常的維生素C水平。既往一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)報(bào)道了維生素C在膿毒癥方面的治療價(jià)值[17]，其主要機(jī)制包括抗氧化、抗炎、免疫調(diào)節(jié)和增加內(nèi)源性血管加壓素等作用。但對(duì)膿毒癥患者維生素C是否能夠改善其預(yù)后尚不十分明確。維生素C注射液在人體中應(yīng)用是安全的，是臨床常用的補(bǔ)充維生素C的藥物制劑，其無(wú)明確的禁忌證。故本研究組設(shè)計(jì)臨床研究，以進(jìn)一步確定維生素C對(duì)膿毒癥患者預(yù)后的影響。

本研究結(jié)果顯示，維生素C組與對(duì)照組的患者多數(shù)具有并發(fā)癥，兩組患者入ICU時(shí)的APACHE Ⅱ評(píng)分及SOFA評(píng)分無(wú)差異，說(shuō)明兩組患者病情危重程度一致，但維生素C組患者經(jīng)過(guò)補(bǔ)充維生素C，其28 d病死率較對(duì)照組有所改善。從Logistic回歸分析結(jié)果也可以看出，維生素C是28 d死亡的保護(hù)性因素。說(shuō)明維生素C可以降低膿毒癥患者病死率，改善臨床預(yù)后。這與既往的一些研究結(jié)果保持一致，F(xiàn)OWLER等[13]分別給予兩組患者每天維生素C為200和50 mg/kg，4 d后發(fā)現(xiàn)持續(xù)間歇（每天6 h）靜脈補(bǔ)充維生素C可持續(xù)穩(wěn)定提高患者的血漿維生素C水平，減輕其血管內(nèi)皮損傷，且兩組患者的器官功能損傷（SOFA評(píng)分）均輕于對(duì)照組，兩組患者CRP和PCT水平也均降低。另有動(dòng)物研究[17]顯示，缺乏維生素C的小鼠腹腔滲出液中細(xì)菌數(shù)量增加，而補(bǔ)充維生素C能改善腹腔感染后機(jī)體的抗氧化能力，減輕脂質(zhì)過(guò)氧化損傷，提高急性炎癥期小鼠的生存率。因此本研究直接以28 d病死率為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，對(duì)給予維生素C治療的膿毒癥患者預(yù)后進(jìn)行評(píng)價(jià)，有一定的參考意義。另外，根據(jù)膿毒癥3.0的概念，SOFA評(píng)分正是評(píng)價(jià)膿毒癥患者器官功能的重要工具，本研究結(jié)果也顯示維生素C組患者的SOFA評(píng)分較對(duì)照組下降，說(shuō)明維生素C對(duì)膿毒癥患者的器官功能具有保護(hù)意義。但本研究中兩組患者的ICU住院時(shí)間并無(wú)差異，分析原因主要有2點(diǎn)：①重癥患者的救治往往需要較長(zhǎng)的時(shí)間，部分患者經(jīng)過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的救治才能最終存活，反而是部分特別危重的患者因?yàn)樵缙谒劳觯渥≡簳r(shí)間并不長(zhǎng)，因此ICU住院時(shí)間并不能反映患者病情的危重程度。②本研究納入200余例患者，數(shù)量仍然有限，對(duì)研究結(jié)果可能有一定的影響。

綜上所述，本研究表明外源性補(bǔ)充維生素C能夠降低膿毒癥患者的病死率，改善器官功能，從而改善其臨床預(yù)后，但研究納入的病例數(shù)有限，可能對(duì)結(jié)果有一定影響，尚需要更大規(guī)模的臨床研究加以證實(shí)，且研究采用每天3 g劑量的維生素C，不同劑量的維生素C對(duì)膿毒癥預(yù)后的影響需要進(jìn)一步研究。