吳聰,劉昭婭,胥茜,石瑞正,張國剛
(中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 1.心血管內(nèi)科;2.心臟大血管外科 湖南 長沙 410008;3.中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院 心血管內(nèi)科 湖南 長沙410013)
心房顫動簡稱房顫,是一種以快速、無序的心房電活動為特征的室上性快速心律失常[1]。房顫發(fā)作時,心房無序的顫動使其失去有效的收縮和舒張,導(dǎo)致許多嚴(yán)重的并發(fā)癥,如心力衰竭、血栓栓塞、腦卒中、心源性休克等。目前,大量臨床研究已證實導(dǎo)管消融治療房顫結(jié)局優(yōu)于抗心律失常藥物治療及控制心室率治療方案[2]。盡管射頻消融對于治療房顫有優(yōu)勢,但臨床研究顯示射頻消融術(shù)后1~5年單次消融后復(fù)發(fā)率為11%~29%,重復(fù)消融后復(fù)發(fā)率為7%~24%;而我國的消融總成功率為77.1%,復(fù)發(fā)率為22.9%,并發(fā)癥發(fā)生率為5.3%[3-4]。因此,尋找安全有效的預(yù)測術(shù)后房顫復(fù)發(fā)的指標(biāo)是目前臨床研究的重點。中性粒細胞來源的髓過氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)是房顫發(fā)生和維持的關(guān)鍵分子;同時MPO可能是房顫經(jīng)射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素,但關(guān)于MPO與房顫復(fù)發(fā)的相關(guān)研究給予的證據(jù)甚少,且MPO促使房顫術(shù)后發(fā)生復(fù)發(fā)的機制尚不明了。本文前瞻性研究房顫經(jīng)射頻消融術(shù)前血漿MPO水平對房顫術(shù)后復(fù)發(fā)的影響,并進一步闡述其可能的發(fā)生機制。
選取2017年9月—2018年3月中南大學(xué)湘雅醫(yī)院首次行射頻消融術(shù)治療的房顫(包括陣發(fā)性、持續(xù)性房顫)患者45例。其中,男性36例(80%),女性9例(20%);平均(63.3±8.7)歲;陣發(fā)性房顫患者32例(71.1%),持續(xù)性房顫患者13例(28.9%)。入選者無器質(zhì)性心臟病,心臟彩超提示左心房內(nèi)徑≤55 mm,患者入選前3個月無外科手術(shù)或腦卒中,前1周無感染及嚴(yán)重肝腎損害。所有患者簽署知情同意書。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)(2017121010)。
1.2.1 術(shù)前準(zhǔn)備 患者在手術(shù)治療前均行超聲心動圖評估左房前后徑,排除心臟結(jié)果異常及左房血栓患者。術(shù)前當(dāng)天清晨抽取手術(shù)患者肘靜脈血3~5ml,乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝,4℃離心 3000r/min,10min,置于-80℃冰箱冷凍保存待測。
1.2.2 手術(shù)方式 導(dǎo)管射頻消融 :穿刺左側(cè)股靜脈,置入7F血管鞘,送入冠狀竇電極;穿刺右側(cè)股靜脈,置入SL1 8.5F血管鞘,2次穿刺房間隔,行左、右肺靜脈造影。沿鞘分別送入Lasso電極和冷凍鹽水灌注大頭電極,利用CARTO系統(tǒng)構(gòu)建左心房三維模型,行左、右肺靜脈前庭隔離。若上述消融后房顫仍不能終止者,應(yīng)用電復(fù)律。手術(shù)結(jié)束前應(yīng)用Lasso導(dǎo)管再次檢驗肺靜脈電隔離情況,如果肺靜脈電位完全消失,就認(rèn)為手術(shù)成功。射頻能量最大輸出功率30~35W,導(dǎo)管頭端溫度設(shè)定為43~45℃。
1.2.3 術(shù)后隨訪 射頻消融術(shù)后 3個月內(nèi),被視為空白期,此時間段內(nèi)患者常規(guī)口服抗心律失常藥物鞏固治療,復(fù)發(fā)者不作為手術(shù)成功與否的判斷指標(biāo)。在術(shù)后3、6及12個月進行隨訪,隨訪時詢問患者癥狀及用藥情況,并在術(shù)后6或12個月時行十二導(dǎo)聯(lián)心電圖或24h動態(tài)心電圖。如患者出現(xiàn)心悸等不適則及時至醫(yī)院行心電圖及24 h動態(tài)心電圖檢查。
1.2.4 復(fù)發(fā)判斷標(biāo)準(zhǔn) 對納入實驗、已行射頻消融術(shù)的房顫患者進行3個月1次電話隨訪并記錄,隨訪終點事件是房顫復(fù)發(fā)。房顫復(fù)發(fā):消融3個月后發(fā)生的房顫、房撲、房速,如持續(xù)時間≥30s,視為房顫復(fù)發(fā)。
1.2.5 觀察指標(biāo) 根據(jù)房顫復(fù)發(fā)情況分為復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組。記錄兩組患者年齡、性別、體重指數(shù)(BMI)、吸煙史、飲酒史、術(shù)前房顫病程、有無高血壓、糖尿病及高脂血癥等疾病,有無鈣離子拮抗劑(calcium channel blocker,CCB)、血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor blocker,ARB)使用和超聲心動圖等相關(guān)信息。
1.2.6 指標(biāo)檢測 采用 ELISA 法,應(yīng)用人 MPO 酶聯(lián)免疫試劑盒(Mlbio,上海酶聯(lián)生物科技有限公司),嚴(yán)格按照試劑盒說明書步驟操作,檢測血漿中MPO水平。
數(shù)據(jù)分析采用SPSS 24.0統(tǒng)計軟件,計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,計數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示。采用單因素及多因素Cox比例風(fēng)險模型分析復(fù)發(fā)的影響因素,采用Kaplan-Meier繪制生存曲線,計算累積生存率;采用受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線評價 MPO 預(yù)測復(fù)發(fā)的價值。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
術(shù)后隨訪1年,有14例房顫患者復(fù)發(fā),其中陣發(fā)性房顫患者8例,持續(xù)性房顫患者6例。房顫術(shù)后復(fù)發(fā)率為31.1%(14/45),其中陣發(fā)性房顫復(fù)發(fā)率為25.0%(8/32),持續(xù)性房顫復(fù)發(fā)率為46.1%(6/13)。
兩組患者在性別、年齡、吸煙、飲酒、BMI、糖尿病、房顫類型、CCB、ARB、β受體阻滯劑(β-blocker)、他汀類藥物(Statins)、左心房內(nèi)徑(LAD)、術(shù)前低密度脂蛋白(LDL)、術(shù)前血清膽固醇(TC)、術(shù)前房顫病程、術(shù)中電復(fù)律等方面比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表1)。本研究將術(shù)前血小板(PLT)及MPO水平取中位數(shù)后進行單因素分析發(fā)現(xiàn)術(shù)前PLT>202×109/L[H^R=0.296(95% CI:0.092,0.945),P=0.040]和術(shù)前MPO>50.5ng/ml [H^R=6.054(95% CI:1.677,21.856),P=0.060],差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);同時高血壓 [H^R=0.215(95% CI:0.048,0.962),P=0.044]的差異也有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。
結(jié)果顯示術(shù)前 MPO>50.5ng/ml [H^R=4.292(95%CI:1.153,15.985),P=0.030]是房顫術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立危險因素。見表3。
采用ROC曲線分析術(shù)前血清MPO水平預(yù)測術(shù)后房顫復(fù)發(fā)的最佳截斷值。術(shù)前血清MPO水平最佳截斷值為 53.95ng/ml [AUC=0.804(95% CI:0.655,0.953),P=0.000];此截斷值預(yù)測術(shù)后房顫復(fù)發(fā)的敏感性為0.786,特異性為0.774,見圖1。
根據(jù)患者術(shù)前MPO血清水平取中位數(shù)50.5ng/ml進行分組,發(fā)現(xiàn) MPO<50.5ng/ml組和>50.5ng/ml組平均未復(fù)發(fā)時間分別為 349d(95% CI:323,375)和245d(95% CI:192,398),累積生存率分別為 83.5%及39.2%。從Kaplan-Meier繪制各組中不同MPO水平患者免于房顫復(fù)發(fā)的曲線中可以看出,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=9.728,P=0.002),見圖2。術(shù)前血漿MPO水平>50.5ng/ml是房顫術(shù)后復(fù)發(fā)的療效預(yù)測指標(biāo)。
表1 房顫手術(shù)患者的基本資料
表2 房顫復(fù)發(fā)的單因素Cox回歸分析參數(shù)
續(xù)表2
表3 房顫復(fù)發(fā)的多因素Cox回歸分析參數(shù)
圖1 ROC曲線預(yù)測房顫術(shù)后復(fù)發(fā)的最佳術(shù)前MPO水平的截斷值
圖2 兩組不同術(shù)前MPO水平患者術(shù)后未復(fù)發(fā)的Kaplan-Meier曲線
房顫是最常見的心律失常[5],流行病學(xué)調(diào)查表明,歐美人群房顫的總患病率約為0.4%,而我國房顫總患病率為0.77%[6]。2015年,世界范圍內(nèi)的房顫患者總數(shù)達到3億以上,而我國房顫患者總?cè)藬?shù)已超過1 000萬[7]。我國2010~2017年射頻消融術(shù)年增長率為13.2%~17.5%,2017年達13.39萬例。心房顫動射頻消融術(shù)比例逐年增加,2015年、2016年、2017年占總射頻消融術(shù)的比例分別為21.0%、23.1%和27.3%[8]。雖然射頻消融術(shù)已然成為房顫的一線治療方案,但其術(shù)后的復(fù)發(fā)率仍較高。本研究對45例首次行射頻消融術(shù)的房顫患者進行隨訪研究,隨訪過程中房顫復(fù)發(fā)率為31.1%,與CLARNETTE等[9]的研究結(jié)果相似。同時筆者發(fā)現(xiàn)術(shù)前MPO水平可以對射頻消融術(shù)后房顫復(fù)發(fā)進行預(yù)測,這與LI等[10]的研究結(jié)果是相似的。本研究亦發(fā)現(xiàn)房顫復(fù)發(fā)組高血壓和PLT與房顫未復(fù)發(fā)組有差異,但通過COX多因素回歸分析顯示高血壓和PLT不能作為射頻消融術(shù)后房顫復(fù)發(fā)的預(yù)測因素。
目前公認(rèn)的房顫發(fā)生與維持的病理生理機制為心肌組織纖維化[11],且研究發(fā)現(xiàn)心肌纖維化與房顫術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)[12-13]。多項研究顯示房顫射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的機制可能與肺靜脈電傳導(dǎo)的恢復(fù)、BMI、左心房直徑、腦利鈉肽(BNP)、超敏C-反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)、高促甲狀腺激素、肌鈣蛋白T等有關(guān)[14-18],但房顫術(shù)后復(fù)發(fā)的機制也與心房結(jié)構(gòu)重塑和電重構(gòu)有著密切的關(guān)系[19]。左心房不同步指數(shù)與射頻消融術(shù)后房顫復(fù)發(fā)相關(guān)[20],且目前已有研究表明左心房不同步與心房纖維化有關(guān)[21],故也可說明心房纖維化與房顫術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)系。RUDOLPH等[5]研究發(fā)現(xiàn)中性粒細胞來源的MPO是心肌纖維化必不可少的介質(zhì)。
心房纖維化的發(fā)病機制涉及本身心肌細胞以及浸潤的白細胞,其產(chǎn)生的基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)是參與纖維化的關(guān)鍵酶。越來越多的證據(jù)表明活性氧在基質(zhì)金屬蛋白酶前體(pro-matrix metalloproteinases,pro-MMPs)的釋放和活化以及促纖維化的刺激中發(fā)揮重要作用。MPO是一種從活化的多形核中性粒細胞釋放的殺菌酶,不僅與多種心血管疾病相關(guān),而且還被證明與心房纖維化和纖維性顫動有機械關(guān)聯(lián)。其通過催化產(chǎn)生次氯酸等反應(yīng)性物質(zhì),刺激pro-MMPs活化成MMP,使其活性和表達均上調(diào),從而促使心肌細胞外基質(zhì)中膠原蛋白產(chǎn)生和降解失衡,造成心肌組織纖維化,從而引起心房結(jié)構(gòu)重塑及電重構(gòu)[22]。另外,RICHTER[23]研究發(fā)現(xiàn),炎癥與氧化應(yīng)激不僅參與房顫的發(fā)生與維持,且房顫術(shù)后早期,炎癥與氧化應(yīng)激指標(biāo)升高,如MPO、hs-CRP、氧化低密度脂蛋白(Ox-LDL)等。MPO通過消耗NO等抗炎分子,產(chǎn)生次氯酸、氧自由基或NO2等促氧化劑;同時可與CD11b/CD18整合素結(jié)合啟動細胞內(nèi)信號傳導(dǎo),從而導(dǎo)致超氧化物生成、脫顆粒和整合素的表達增加[24]。MPO與抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體的結(jié)合、脫顆粒和蛋白水解酶的釋放、活性氧生成、炎癥趨化因子和細胞因子(如IL-6和IL-17)的增加有關(guān)[25],同時既往有研究顯示,hs-CRP在房顫術(shù)后復(fù)發(fā)患者中升高[14]。故以上研究表明,MPO參與房顫術(shù)后復(fù)發(fā)的機制與炎癥、氧化應(yīng)激及心肌組織纖維化相關(guān)。
本研究認(rèn)為,術(shù)前血漿MPO水平高的房顫患者,心房纖維化程度較重,房顫術(shù)后復(fù)發(fā)率高。本研究發(fā)現(xiàn),術(shù)前MPO>50.5 ng/ml的水平與房顫術(shù)后復(fù)發(fā)有關(guān)。
本研究存在以下局限性:①測量術(shù)前血漿MPO水平,未測量術(shù)后及房顫復(fù)發(fā)時血漿MPO水平;②僅發(fā)現(xiàn)術(shù)前血漿MPO水平>50.5 ng/ml與射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)有關(guān);③僅為隨訪1年的射頻消融術(shù)后房顫復(fù)發(fā)的臨床結(jié)果,還需要更長時間的隨訪觀察臨床結(jié)果;④雖為前瞻性研究,但樣本量較小,術(shù)前MPO水平對房顫術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測價值需要大樣本的研究進一步證實。
綜上所述,MPO引起房顫術(shù)后復(fù)發(fā)的機制主要與心房結(jié)構(gòu)重塑、電重構(gòu)、氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)相關(guān)。當(dāng)術(shù)前血漿MPO水平高于50.5 ng/ml時,射頻消融術(shù)后易復(fù)發(fā)。故房顫患者在選擇射頻消融治療前,可檢測血漿MPO水平,以評估術(shù)后復(fù)發(fā)的可能性。