陶國芳，楊 蘇，方曉眉，鄭妙芬，黃麗華

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院，浙江杭州 310003

靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)是惡性腫瘤疾病進展的自然病程及抗腫瘤治療過程中的常見并發(fā)癥之一，發(fā)生率為4%～20%[1]，也是導(dǎo)致患者死亡的第二大原因[2]。肺癌是發(fā)生VTE的高風(fēng)險腫瘤類型[3]。一項全球性、前瞻性的隊列研究顯示，在開始抗腫瘤治療的前6個月，肺癌并發(fā)VTE的發(fā)生率為6.1%[4]。中國的一項前瞻性隊列研究顯示，肺癌術(shù)后VTE的發(fā)生為16.4%[5]。相對于高發(fā)病率，肺癌并發(fā)VTE的危害不僅限于延長住院時間，增加住院費用，更可能導(dǎo)致高致殘率和高病死率[6]。國內(nèi)外指南推薦對高?；颊邔嵭蓄A(yù)防性治療，可有效降低肺癌并發(fā)VTE的風(fēng)險，但美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)也指出，對正在接受肺癌化療的非臥床患者進行常規(guī)血栓預(yù)防的益處尚未得到明確證實[7-8]。肺癌是出血性疾病，但此類患者同時又處于高凝狀態(tài)，這使得臨床治療產(chǎn)生矛盾[9]。應(yīng)用血栓風(fēng)險評估模型對肺癌患者進行VTE風(fēng)險評估，篩選高危人群，識別最有可能受益的患者并對其實行VTE初級藥物、物理預(yù)防，是肺癌患者VTE管理的基礎(chǔ)和減少抗凝風(fēng)險的保障。本文通過綜述肺癌發(fā)生VTE的風(fēng)險因素及肺癌相關(guān)血栓風(fēng)險評估模型，為臨床選用合適的個體化血栓評估模型提供依據(jù)。

1 肺癌并發(fā)VTE的危險因素

1.1 腫瘤類型及基因因素

一項英國的隊列研究顯示，相比肺鱗癌，肺腺癌發(fā)生VTE的風(fēng)險較高[10]。中國的一項前瞻性研究也得出相似結(jié)論，肺腺癌患者的VTE風(fēng)險是非腺癌患者的2.4倍[11]，與早期的研究結(jié)果一致[12]，即肺腺癌組織學(xué)類型會增加VTE發(fā)生的風(fēng)險。同樣，腫瘤晚期也會增加VTE發(fā)生的風(fēng)險，Li等[13]研究了629例II～III期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者，認(rèn)為與IIA～IIIA期相比，IIIB期與VTE風(fēng)險增加顯著相關(guān)，且分期為N3人群有更高的VTE發(fā)生風(fēng)險。而基因因素對VTE的影響也不容忽視，Dou等[11]認(rèn)為表皮生長因子(EGFR)野生型患者的VTE風(fēng)險比EGFR突變型高1.81倍，EGFR突變與中國NSCLC患者VTE風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)。Zer等[14]研究表明，間變性淋巴瘤激酶(ALK)重排的NSCLC患者在整個病程中VTE的發(fā)生風(fēng)險增加。由此可見，肺腺癌、晚期肺癌、基因突變與VTE的發(fā)生密切相關(guān)。

1.2 治療因素

手術(shù)、化療、中心靜脈導(dǎo)管等肺癌治療手段也是并發(fā)VTE的重要風(fēng)險因素。手術(shù)切除病灶是早期肺癌的重要治療手段，但術(shù)后并發(fā)VTE的風(fēng)險將增加。Li等[15]檢索了從1983年至2017年關(guān)于術(shù)后靜脈血栓的8 547篇文獻，最終對136項研究進行系統(tǒng)評價和Meta分析，發(fā)現(xiàn)肺癌術(shù)后靜脈血栓發(fā)生率為8.1%。而中國的一項單中心前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，未經(jīng)VTE預(yù)防的肺癌術(shù)后患者，VTE發(fā)生率可高達(dá)16.4%[5]。Walker等[10]隨訪了1997年至2006年確診肺癌的10 598例患者后，發(fā)現(xiàn)化療是增加VTE風(fēng)險的獨立因素，肺癌患者接受化療發(fā)生VTE的風(fēng)險是未化療的2.1倍，這可能與化療后血小板促凝活性增高，導(dǎo)致NSCLC高凝狀態(tài)有關(guān)[16]。不僅如此，肺癌常用化療藥物順鉑亦與VTE風(fēng)險顯著相關(guān)[17]，有研究表明以順鉑為基礎(chǔ)的化療方案比基于卡鉑/奈達(dá)鉑的方案具有更高的VTE發(fā)生率[18]。經(jīng)外周置入中心靜脈導(dǎo)管(PICC)和輸液港是肺癌患者常用的靜脈通路，同時也是并發(fā)VTE的危險因素。在我國肺癌患者中開展的一項研究顯示，PICC相關(guān)性上肢靜脈血栓形成發(fā)生率為5.2%[19]，輸液港的應(yīng)用同樣與肺癌患者VTE的發(fā)展有顯著關(guān)系(OR1.93，95%CI1.15～3.25)[20]。

1.3 患者自身因素

患者的年齡、基礎(chǔ)疾病、種族等自身因素對肺癌并發(fā)VTE也有一定相關(guān)性。Zhang等[21]發(fā)現(xiàn)高血壓、白細(xì)胞增多與新診斷的肺癌發(fā)生VTE有顯著的相關(guān)性。Wang等[22]對4 726例肺癌患者進行回顧性分析，顯示漿液性滲出、發(fā)熱、白細(xì)胞增加、低鈉血癥(Na+<130 mmol/L)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶(ALT)升高與VTE的風(fēng)險增加有關(guān)。在正常人群中，隨著年齡的增加,VTE風(fēng)險也會增加，但在肺癌患者中年齡與VTE發(fā)生風(fēng)險可呈負(fù)相關(guān)，Chew等[12]研究中發(fā)現(xiàn)NSCLC中<45歲的患者VTE兩年累積發(fā)病率最高，發(fā)生VTE的風(fēng)險是75歲以上患者的3倍。另一研究結(jié)果也表明，年齡<60歲的肺癌患者并發(fā)肺栓塞的風(fēng)險更高[23]。除此之外，VTE發(fā)病率與種族也密切相關(guān)，VTE風(fēng)險最高的是非裔美國人，其次是白人和西班牙人，最低的是亞洲人[24]。一項大型研究對美國91 933名肺癌患者隨訪6個月，發(fā)現(xiàn)非裔、白人和西班牙裔VTE發(fā)生率為7.2%～7.6%，而亞裔只有3.7%[12]。

2 肺癌相關(guān)VTE風(fēng)險評估模型

2.1 Caprini風(fēng)險評估模型

Caprini風(fēng)險評估模型最初由美國外科醫(yī)生Caprini及其團隊依據(jù)外科患者的特點建立的住院患者血栓發(fā)生風(fēng)險模型[25]，并在2005年、2010年兩次對其修正。該模型包含約40個風(fēng)險因素，涉及年齡、病史、實驗室檢查及手術(shù)時間，根據(jù)風(fēng)險程度賦值1～5分，可多選，分值累積相加。其中分低危(0～1分)、中危2分、高危(3～4分)、極高危(≥5分)4個等級，根據(jù)評分等級推薦相應(yīng)預(yù)防措施及持續(xù)時間。美國胸科醫(yī)師學(xué)會第9版推薦Caprini風(fēng)險評估模型用于非骨科手術(shù)VTE的風(fēng)險評估[26]，中國相關(guān)指南[1]也推薦其用于腫瘤患者血栓風(fēng)險評估。早期國內(nèi)肺癌圍手術(shù)期的血栓風(fēng)險評估常用Caprini風(fēng)險評估模型，但實際使用發(fā)現(xiàn)，所有肺癌手術(shù)患者均達(dá)到VTE高危風(fēng)險，缺乏特異性。因此胸部惡性腫瘤圍術(shù)期靜脈血栓栓塞癥預(yù)防中國專家共識(2018版)[7]推薦對手術(shù)的肺癌患者使用改良Caprini風(fēng)險評估模型進行動態(tài)評估。改良Caprini風(fēng)險評估模型將風(fēng)險分級簡化為3個級別：低危(0～4分)、中危(5～8分)和高危(≥9分)。Hachey等[27]對232例肺癌手術(shù)患者研究發(fā)現(xiàn),VTE風(fēng)險隨著分值增加而增加，評分低、中、高風(fēng)險組的VTE發(fā)生率分別為0%、1.7%和10.3%，以9分為風(fēng)險截斷值，其敏感性、特異性和準(zhǔn)確性分別為83.3%、60.5%和61.6%，認(rèn)為其適用于肺癌手術(shù)的VTE風(fēng)險評估。另一項研究也證明對肺癌手術(shù)患者應(yīng)用改良Caprini風(fēng)險評估模型，并采取相應(yīng)的預(yù)防措施，可減少VTE的發(fā)生，且無出血并發(fā)癥[28]。但是改良后的Caprini風(fēng)險評估模型同樣存在缺陷與問題，首先，評估模型中的leidenV因子、凝血酶原G20210A突變，蛋白C或S缺乏等風(fēng)險因素并不是常規(guī)檢查的內(nèi)容，導(dǎo)致評估缺項，從而低估部分患者VTE風(fēng)險；其二，風(fēng)險因素涉及40多個項目，評估繁瑣且費時；在“年齡”風(fēng)險因素上，危險分?jǐn)?shù)隨著年齡增加而遞增，這與Chew等[12]、Zhang等[23]的研究結(jié)果(肺癌患者中年齡與VTE發(fā)生風(fēng)險呈負(fù)相關(guān))的觀點不一致，存在矛盾。

2.2 Khorana評分模型

Khorana評分模型是一項通過對2 700例腫瘤患者開展前瞻性研究而建立的評估模型。該模型包含6項風(fēng)險因素，分別為胃癌或胰腺癌(2分),肺、淋巴、婦科、膀胱或睪丸腫瘤(1分)，血小板計數(shù)≥350×109/L(1分)，血紅蛋白<100 g/L(1分)，白細(xì)胞計數(shù)>11×109/L(1分)，體質(zhì)量指數(shù)≥35(1分)，總分值為0～7分，其中低危0分、中危1～2分、高?！?分，分值越高，提示VTE風(fēng)險越高，以高危險(≥3分)為截斷值：陰性預(yù)測值為98.5%，陽性預(yù)測值為7.1%，敏感性為40%，特異性為88%，研究者認(rèn)為可用于包括肺癌在內(nèi)腫瘤患者化療VTE風(fēng)險的預(yù)測[29]。Khorana評分模型根據(jù)腫瘤類型、常見實驗室參數(shù)、體質(zhì)量指數(shù)來預(yù)測化療相關(guān)的VTE，評估因素、檢驗結(jié)果易獲得，臨床可操作性強。白細(xì)胞、血小板計數(shù)增加，高風(fēng)險腫瘤類型均與肺癌并發(fā)VTE危險因素一致，但其用于肺癌化療人群中的有效性卻值得懷疑，Mansfield等[30]研究表明Khorana評分模型在評估此類人群的準(zhǔn)確性較低，評分中危與高危差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。這與另一項研究結(jié)果一致：Khorana評分高危組的VTE發(fā)生率與中危組比較，沒有顯示出顯著差異(P=0.96)，且在接受一線或輔助化療的肺腺癌患者中，該評分對VTE的發(fā)展沒有預(yù)測作用[31]。

2.3 COMPASS-CAT評分

近年新發(fā)表的COMPASS-CAT評分是由Gerotziafas等[32]通過一項包含法國、黎巴嫩、約旦、科威特等多國前瞻性、非介入性研究而建立的VTE風(fēng)險評估模型。該模型包括腫瘤相關(guān)危險因素，激素受體陽性乳腺癌婦女的抗激素治療或使用蒽環(huán)類藥物治療(6分)，確診腫瘤時間≤6個月(4分)，中心靜脈置管(3分)，晚期腫瘤(2分)；易感風(fēng)險因素，心血管風(fēng)險因素(包括外周動脈疾病史、缺血性腦卒中、冠心病、高血壓、高脂血癥、糖尿病、肥胖等兩種以內(nèi)自身原因)(5分)，最近急癥住院治療(5分)，VTE 病史(1分)；生物標(biāo)記物，血小板計數(shù)≥350×109/L(2分)?？偡?～28分，評分0～6分為低中危，評分≥7分為高危，該風(fēng)險評估模型敏感性和特異性分別為88%和52%，陰性預(yù)測值98%，陽性預(yù)測值13%[32]。COMPASS-CAT適用于乳腺癌、結(jié)直腸癌、肺癌或卵巢癌等實體腫瘤化療患者。Rupa-Matysek等[33]對118例肺癌門診化療患者進行回顧性分析結(jié)果顯示：高Khorana評分，敏感性為10%，特異性為100%，陽性預(yù)測值為17%，陰性預(yù)測值為83%；高COMPASS-CAT評分，敏感性為100%，特異性為35%，陽性預(yù)測值為 24%，陰性預(yù)測值為100%；COMPASS-CAT評分能夠100%識別出VTE患者，并能更好的區(qū)分出VTE發(fā)展低危、高危人群。COMPASS-CAT納入的VTE風(fēng)險預(yù)測因子，可靠且易于收集，臨床應(yīng)用方便，可快速完成風(fēng)險評估。但COMPASS-CAT在臨床應(yīng)用也存在一些問題，首先納入的心血管因素本身對VTE發(fā)生風(fēng)險存在著爭議；其次由于國情文化差異，中國肺癌化療一般采取住院方式，而此風(fēng)險評估模型的設(shè)計、驗證對象均是門診肺癌化療患者；再者，肺癌并發(fā)VTE的危險因素與種族密切相關(guān)[12]，但從模型的建立、臨床驗證均無中國肺癌人群的納入，因此其在國內(nèi)肺癌化療人群中的適用性、有效性、準(zhǔn)確性有待臨床進一步檢驗。

3 結(jié)語

肺癌患者一旦發(fā)生VTE預(yù)后差，病死率高且住院費用大幅度提高。利用靜脈血栓風(fēng)險評估模型，早期識別高風(fēng)險人群，并采取積極的預(yù)防措施，對改善患者預(yù)后、減少抗凝風(fēng)險具有重要意義。改良Caprini風(fēng)險評估模型適用于圍手術(shù)期的肺癌患者VTE評估，但評估條目繁瑣費時，部分實驗室檢查無法獲得，危險因素“年齡”也與現(xiàn)部分研究不符，因此其推廣性、準(zhǔn)確性不佳。Khorana評分模型雖評估條目簡單、清晰易獲得，但其用于肺癌化療人群中的VTE預(yù)測效果并不理想。COMPASS-CAT評分適用于化療開始后的任何階段，預(yù)測肺癌并發(fā)VTE的風(fēng)險準(zhǔn)確度較高，但此評估模型未在中國肺癌患者中得到驗證。我國的VTE風(fēng)險評估起步比較晚，臨床常用的評估工具一般由國外模型直接漢化，但受種族、文化、危險因素等差異的影響，國外模型未必能準(zhǔn)確區(qū)分我國肺癌并發(fā)VTE高風(fēng)險人群，今后可借鑒國外相關(guān)模型研究出符合我國國情的肺癌患者VTE風(fēng)險評估模型。