曹 濤，朱海宏

（1.青海大學研究生院，青海 西寧 810000；2.青海省人民醫(yī)院普通外科，青海 西寧 810000）

肝在收到持續(xù)性傷害性刺激（如：病毒、寄生蟲等）時，伴發(fā)系列微環(huán)境改變，激活HSC，多種信號通路及因子共同作用介導HSC轉(zhuǎn)化為肝成纖維細胞（MFB），并合成大量ECM，其過度沉積導致HF。

1 TGF-β1/Smad 信號通路

TGF-β蛋白是一種調(diào)控細胞生長和分化、遷移和凋亡以及調(diào)節(jié)細胞外基質(zhì)基因表達等作用的同源二聚體蛋白分子，其超族成員包括：骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMPs）、TGF-βs、激活素（activins）、抑素（inhibins）等，目前發(fā)現(xiàn)TGF-β亞型主要由TGF-β1，TGF-β2，TGF-β3三種組成，其中TGF-β1生理效應最強，其功能相對TGF-β2、TGF-β3更多，成為研究的關(guān)注熱點。

2 Smads信號家族

2.1 Smad2/3

Smad2/3具有高度結(jié)構(gòu)相似性，但Smad2在HF中起保護作用，而Smad3過表達顯示了相反作用。

2.2 Smad4

Smad4是共同調(diào)節(jié)型 Smads，與Smad2/3相互作用參與TGF-β信號傳導。

2.3 BMP-7與Smad1/5/8

BMP-7與TGF-β具有相似結(jié)構(gòu)及相同下游信號途徑，但彼此相互調(diào)節(jié)以維持生物學活性。有實驗[1]發(fā)現(xiàn)BMP-7在小鼠HF模型中呈現(xiàn)先升高后降低的變化趨勢，而TGF-β隨著纖維化程度呈正相關(guān)，進一步說明了BMP-7與TGF-β通路的聯(lián)系。

2.4 Smad7

Smad7是一種抑制性Smad，可多種途徑抑制TGF-β1/smad信號轉(zhuǎn)導。泛素化是通過泛素-蛋白水解酶復合體通路（UPP）發(fā)揮蛋白質(zhì)翻譯后修飾并降解的重要途徑之一，而Smurf2屬于泛素連接酶E3的一種，通過介導TGF-β1 /Smad信號轉(zhuǎn)導，參與HF的發(fā)展。

2.5 Smad與其他通路

盡管R-Smads可被膜結(jié)合受體上的激酶結(jié)構(gòu)域磷酸化，同時也被其他途徑的激酶磷酸化, MAPK和NF-κB通路都是與Smads通路相關(guān)的關(guān)聯(lián)通路，從其他信號通路對Smad因子進行調(diào)控，也可控制HF的發(fā)展。

3 RNA與TGF-β/Smad

在HF中，HSC可被多種因子激活，TGF-β1是主要因子之一。而一些研究表明，微小RNA（miRNA）及長非編碼RNA等RNA途徑，也可通過tgf-β1/smad通路，在HF中發(fā)揮作用。

Tao L等人[2]在實驗中使用SB431542（ALK-5的選擇性抑制劑）來干擾初級人類HSC（hHSC）和LX2細胞中的TGF-β1途徑，并隨后評估其對miR-942誘導的影響，發(fā)現(xiàn)ALK-5的活性需要miR-942的上調(diào)。過量果糖的攝入降低了miR-375-3p的表達，并激活了TGF-β1/Smad信號通路，給與異甘草酸鎂[3]可減輕高果糖誘導的EMT和大鼠HF，并增加了miR-375-3p表達，從而抑制了TGF-β1/Smad信號傳導。

4 小 結(jié)

早期HF進行干預能一定程度上抑制纖維化。在HF中，TGF-β/Smad通路扮演重要角色。免疫調(diào)節(jié)細胞因子IL-10，氧化應激，微囊蛋白1（caveolin-1）及各種藥物治療等，均通過抑制第一類受體調(diào)節(jié)Smad及第二類共同調(diào)節(jié)Smad，促進第三類抑制性Smad發(fā)揮抗HF作用。重點傾向于對Smad3、Smad4的抑制，和對Smad2、Smad7的促進兩大方向的研究。