趙 友，周 燁，徐仁芳

(蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院泌尿外科,江蘇常州 213003)

前列腺癌是老年男性人群中的一種常見惡性腫瘤，近年來隨著人口老齡化加劇、診斷技術(shù)的不斷提高、環(huán)境及飲食結(jié)構(gòu)改變等，全球前列腺癌的發(fā)病率和死亡率呈明顯上升趨勢[1]，前列腺癌正成為嚴(yán)重影響老年男性健康的惡性腫瘤。手術(shù)治療是局限性前列腺癌的首選治療手段。相比于開放性和腹腔鏡手術(shù)方式，機(jī)器人輔助腹腔鏡前列腺癌根治術(shù)自首次應(yīng)用以來[2]，以其術(shù)中出血量少及輸血率低、術(shù)后疼痛輕及并發(fā)癥少、術(shù)后住院時(shí)間短恢復(fù)快、術(shù)后控尿恢復(fù)早及保護(hù)性功能等優(yōu)勢[3]，逐漸成為歐美國家治療局限性前列腺癌的主要手術(shù)方式。近來有研究表明保留Retzius間隙的機(jī)器人輔助腹腔鏡前列腺癌根治術(shù)，在術(shù)后控尿方面明顯優(yōu)于傳統(tǒng)術(shù)式[4]，但其安全性和療效尚不明確。本文針對這兩種術(shù)式治療局限性前列腺癌的安全性及療效進(jìn)行Meta分析，以期為臨床治療局限性前列腺癌的術(shù)式選擇提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略本研究由2名評價(jià)員(趙友、周燁)獨(dú)立檢索PubMed、EMBASE、Cochrane Library、Web of Science、中國知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫。采用主題詞+自由詞的檢索策略，中文檢索詞：前列腺癌、Retzius間隙、機(jī)器人輔助、前列腺切除術(shù)，英文檢索詞：prostate neoplasms、retzius-sparing、robotic、prostatectomy等。檢索時(shí)間均為建庫至2019年1月，且檢索時(shí)無語種及地域限制，并對入選文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行二次檢索作為補(bǔ)充。

1.2 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①對比兩種手術(shù)方式之間療效差異的隨機(jī)對照研究、病例對照研究、隊(duì)列研究；②患者均為首次接受治療的局限性前列腺癌患者，且具有行前列腺癌根治術(shù)的手術(shù)指征；③研究結(jié)局中至少包含手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、手術(shù)切緣陽性率和術(shù)后住院時(shí)間、術(shù)后1月控尿率及術(shù)后并發(fā)癥、術(shù)后1年生化復(fù)發(fā)率這7項(xiàng)指標(biāo)中的1項(xiàng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表、信件、綜述、會議、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、個(gè)案報(bào)道等文獻(xiàn)；②缺乏全文、文獻(xiàn)質(zhì)量差、數(shù)據(jù)資料不全的文獻(xiàn)；③相同科研機(jī)構(gòu)的2個(gè)相似研究報(bào)道，納入質(zhì)量更好或信息更全面的報(bào)道。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)及數(shù)據(jù)提取2名研究者根據(jù)文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立完成文獻(xiàn)的篩選及數(shù)據(jù)提取，同時(shí)進(jìn)行交叉核對，若遇到分歧則通過討論或第三方介入?yún)f(xié)調(diào)解決。提取的數(shù)據(jù)包括納入文獻(xiàn)的基本信息(如第一作者、發(fā)表時(shí)間、研究類型等)、各組患者基本情況及數(shù)量、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)：采用修改后的Jadad量表質(zhì)量評分標(biāo)準(zhǔn)對納入的隨機(jī)對照研究進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)，該量表包括：①隨機(jī)序列的產(chǎn)生；②隨機(jī)化隱藏；③盲法；④撤出與退出。評分結(jié)果為1～7分(1～3分視為低質(zhì)量研究，4～7分視為高質(zhì)量研究)。采用紐卡斯?fàn)?渥太華(Newcastle-Ottawa Scale,NOS)文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)量表對病例對照研究和隊(duì)列研究進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，該量表包括選擇、可比性、暴露3大條目，共計(jì)9顆星，≥6顆星視為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。對二分類變量術(shù)后1月控尿率、手術(shù)切緣陽性率和術(shù)后并發(fā)癥、術(shù)后1年生化復(fù)發(fā)率采用優(yōu)勢比(odds ratio,OR)和95%可信區(qū)間(confidence interval,CI)表示，對連續(xù)性變量術(shù)中出血量、手術(shù)時(shí)間和術(shù)后住院時(shí)間采用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差(standard mean difference,SMD)和95%CI表示。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對納入的研究采用χ2檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若P≥0.1、I2≤50%表示研究間無明顯異質(zhì)性，則用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并；若P≤0.1、I2≥50%表示研究間存在明顯異質(zhì)性，則用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果及質(zhì)量評價(jià)初次共檢索到126篇相關(guān)文獻(xiàn)，其中英文117篇，中文9篇，經(jīng)過詳細(xì)閱讀題目、摘要及全文，去除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)及重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，最終納入9篇合格文獻(xiàn)[5-13]，包括2篇隨機(jī)對照研究和7篇病例對照研究，納入本Meta分析的研究經(jīng)質(zhì)量評價(jià)均為高質(zhì)量研究。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，納入研究的基本信息見表1，納入研究的質(zhì)量評價(jià)見表2、3。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入研究的基本信息

納入研究年份地區(qū)研究類型患者例數(shù)(人)保留組不保留組患者年齡(歲)保留組不保留組結(jié)局指標(biāo)DALELA[5]2017美國隨機(jī)對照研究606061.0±9.161.5±8.4④⑤⑥⑦ASIMAKOPOULOS[6]2018意大利隨機(jī)對照研究394066.0±5.365.0±5.8①④⑤⑥SAYYID[7]2017加拿大病例對照研究10010061.4±6.862.0±9.4①②③④⑥LIM[8]2014韓國病例對照研究505065.7±1.166.2±1.0①②③④⑤⑥EDEN[9]2018英國病例對照研究404061.2±11.563.6±9.2①②③④⑤⑥CHANG[10]2018中國臺灣病例對照研究303064.4±6.667.5±6.8①②④⑤⑦馬浩鑫[11]2018中國病例對照研究464667.1±5.767.2±6.7①②④⑤⑥王帥[12]2018中國病例對照研究757568.6±5.369.6±5.6①②③④⑤⑥⑦周曉晨[13]2017中國病例對照研究192066.3±5.964.6±7.3①②④⑥

注：①手術(shù)時(shí)間；②術(shù)中出血量；③術(shù)后住院時(shí)間；④手術(shù)切緣陽性率；⑤術(shù)后1月控尿率；⑥術(shù)后并發(fā)癥；⑦術(shù)后1年生化復(fù)發(fā)率。

表2 納入隨機(jī)對照研究修改后的Jadad質(zhì)量評價(jià)

納入研究年份隨機(jī)序列的產(chǎn)生隨機(jī)化隱藏盲法撤出與退出分值DALELA[5]201722004ASIMAKOPOU-LOS[6]201822004

2.2Meta分析結(jié)果

2.2.1手術(shù)時(shí)間 有8個(gè)研究[6-13]比較了兩種術(shù)式的手術(shù)時(shí)間，共800例患者納入研究，其中保留Retzius間隙組399例，不保留Retzius間隙組401例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各研究間存在顯著異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=97%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。Meta分析結(jié)果顯示：兩種術(shù)式在手術(shù)時(shí)間上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=-6.05，95%CI：-23.39～11.29；P>0.05)(圖2)。因納入研究的數(shù)量有限，未能進(jìn)行漏斗圖分析。對納入的8個(gè)研究進(jìn)行敏感性分析發(fā)現(xiàn)，分別剔除8項(xiàng)研究前后合并結(jié)果無明顯變化。

表3 納入病例對照研究NOS文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

納入研究年份選擇可比性暴露分值SAYYID[7]20174228LIM[8]20144228EDEN[9]20184228CHANG[10]20184228馬浩鑫[11]20184228王帥[12]20184217周曉晨[13]20174228

圖2 手術(shù)時(shí)間比較的Meta分析結(jié)果

2.2.2術(shù)中出血量 有7個(gè)研究[7-13]比較了兩種術(shù)式的術(shù)中出血量，共721例患者納入研究，其中保留Retzius間隙組360例，不保留Retzius間隙組361例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各研究間異質(zhì)性較大(P=0.000 6，I2=75%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。Meta分析結(jié)果顯示：兩種術(shù)式的術(shù)中出血量差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=20.15，95%CI：6.14～34.15；P<0.05)，且保留Retzius間隙的術(shù)式術(shù)中出血量更多(圖3)。因納入研究的數(shù)量有限，未能進(jìn)行漏斗圖分析。對納入的7個(gè)研究進(jìn)行敏感性分析發(fā)現(xiàn)分別剔除7項(xiàng)研究，合并效應(yīng)量結(jié)果及森林圖方向均未發(fā)生改變，提示Meta分析結(jié)果穩(wěn)定可靠。

圖3 術(shù)中出血量比較的Meta分析結(jié)果

2.2.3術(shù)后住院時(shí)間 有4個(gè)研究[7-9,12]比較了兩種術(shù)式的術(shù)后住院時(shí)間，共530例患者納入研究，其中保留Retzius間隙組265例，不保留Retzius間隙組265例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各研究間有明顯異質(zhì)性(P<0.00001，I2=97%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。結(jié)果顯示：兩種手術(shù)后住院時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=-0.47，95%CI：-0.87～-0.07；P<0.05)，表明保留Retzius間隙手術(shù)后住院時(shí)間更短(圖4)。因納入研究的數(shù)量有限，未能進(jìn)行漏斗圖分析。敏感性分析發(fā)現(xiàn)分別剔除4項(xiàng)研究合并結(jié)果及森林圖方向均未發(fā)生改變，表明分析結(jié)果較穩(wěn)定。

圖4 術(shù)后住院時(shí)間比較的Meta分析結(jié)果

2.2.4手術(shù)切緣陽性率 有9個(gè)研究[5-13]比較了兩種術(shù)式的切緣陽性率，共920例患者納入研究，其中保留Retzius間隙組459例，不保留Retzius間隙組461例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各研究間無異質(zhì)性(P=0.72，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。結(jié)果顯示：兩種術(shù)式之間切緣陽性率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.59，95%CI：1.12～2.26；P<0.05)，保留Retzius間隙術(shù)式手術(shù)切緣陽性率更高(圖5)。

圖5 手術(shù)切緣陽性率比較的Meta分析結(jié)果

2.2.5術(shù)后1月控尿率 有7個(gè)研究[5-6,8-12]比較了兩種術(shù)式術(shù)后1個(gè)月控尿率，共680例患者納入研究，其中保留Retzius間隙組339例，不保留Retzius間隙組341例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各研究間異質(zhì)性較顯著(P=0.03，I2=57%)，因而采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。合并結(jié)果顯示：兩種術(shù)式術(shù)后1月控尿率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=5.86，95%CI：3.10～11.06；P<0.000 01)，表明保留Retzius間隙的手術(shù)方式更有利于患者術(shù)后早期控尿的恢復(fù)(圖6)。因納入研究的數(shù)量有限，未能進(jìn)行漏斗圖分析。對納入的7個(gè)研究進(jìn)行敏感性分析顯示逐一剔除7項(xiàng)研究，合并效應(yīng)量結(jié)果及森林圖方向均未發(fā)生改變，提示分析結(jié)果較穩(wěn)定可靠。

2.2.6術(shù)后并發(fā)癥 有8個(gè)研究[5-9,11-13]比較了兩種術(shù)式的術(shù)后并發(fā)癥，共計(jì)860例患者納入研究，其中保留Retzius間隙組429例，不保留Retzius間隙組431例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各研究間異質(zhì)性不明顯(P=0.27，I2=21%)，因而采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。合并結(jié)果顯示：兩種術(shù)式術(shù)后并發(fā)癥差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.13，95%CI：0.70～1.82；P>0.05)(圖7)。

2.2.7術(shù)后1年生化復(fù)發(fā)率 有3個(gè)研究[5,10,12]比較了術(shù)后1年生化復(fù)發(fā)率，共計(jì)330例患者納入研究，其中保留Retzius間隙組165例，不保留Retzius間隙組165例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各研究間無異質(zhì)性(P=0.79，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。結(jié)果顯示：兩種手術(shù)之間術(shù)后一年生化復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.89，95%CI：0.34～2.31；P>0.05)(圖8)。

圖6 術(shù)后1月控尿率比較的Meta分析結(jié)果

圖7 術(shù)后并發(fā)癥比較的Meta分析結(jié)果

圖8 術(shù)后1年生化復(fù)發(fā)率比較的Meta分析結(jié)果

3 討 論

前列腺癌是當(dāng)前嚴(yán)重威脅全球男性健康的一種常見惡性腫瘤，手術(shù)治療是局限性前列腺癌的首選治療手段?；跈C(jī)器人輔助腹腔鏡前列腺癌根治術(shù)，2010年意大利GALFANO等[14]學(xué)者首次提出使用了保留Retzius間隙的手術(shù)方式，認(rèn)為該手術(shù)入路能夠最大程度保護(hù)與尿控及性功能相關(guān)的解剖結(jié)構(gòu)，并進(jìn)一步證實(shí)了這種說法[4]。Retzius間隙即恥骨后間隙，亦稱膀胱前間隙，此間隙向上與腹前外側(cè)壁的腹膜外筋膜延續(xù)，隙內(nèi)充滿疏松結(jié)締組織，以利膀胱的功能活動(dòng)。近年來，不斷有國內(nèi)外臨床團(tuán)隊(duì)對此手術(shù)入路的應(yīng)用進(jìn)行報(bào)道[15-17]，普遍認(rèn)為保留Retzius間隙的手術(shù)方式具有一定的優(yōu)勢，尤其在術(shù)后尿控恢復(fù)方面。但目前該術(shù)式仍處于起步階段，其安全性及有效性仍需進(jìn)一步探討。本研究對納入的9篇國內(nèi)外比較兩種術(shù)式治療局限性前列腺癌的研究進(jìn)行Meta分析，以評價(jià)保留Retzius間隙手術(shù)方式的安全性及近期療效。

尿失禁是前列腺癌術(shù)后的一種常見并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者術(shù)后生活質(zhì)量[18]。本Meta分析結(jié)果表明，與傳統(tǒng)不保留Retzius間隙術(shù)式相比，保留Retzius間隙的手術(shù)入路具有術(shù)后早期恢復(fù)尿控的優(yōu)勢。此種術(shù)式術(shù)后尿控恢復(fù)快可能與多種解剖因素相關(guān)：保留Retzius間隙及完整保留盆內(nèi)筋膜和恥骨前列腺韌帶、保留相關(guān)神經(jīng)血管束、術(shù)后膀胱位置不下垂改變及支持尿道組織的變形最小化。同時(shí)本研究顯示該術(shù)式具有術(shù)后住院時(shí)間短的優(yōu)勢。兩種手術(shù)方式雖均為機(jī)器人輔助微創(chuàng)手術(shù)，但保留Retzius間隙時(shí)術(shù)中對周圍組織及血管神經(jīng)束損傷更小，縮短了患者術(shù)后住院時(shí)間。

本研究分析結(jié)果表明，保留Retzius間隙組術(shù)中出血量更多。保留Retzius間隙機(jī)器人輔助腹腔鏡前列腺癌根治術(shù)是近幾年正在探索的新型手術(shù)方式，該手術(shù)入路空間小、手術(shù)技巧要求高及學(xué)習(xí)曲線長，且目前仍在完善準(zhǔn)確的手術(shù)步驟，以上可能是手術(shù)中出血量多的原因。此外，分析結(jié)果顯示手術(shù)切緣陽性率較傳統(tǒng)術(shù)式高。有研究顯示手術(shù)切緣陽性率與腫瘤特征，如臨床分期、Gleason評分和前列腺體積，外科醫(yī)生手術(shù)熟練度，如病例數(shù)量和學(xué)習(xí)曲線等相關(guān)[19-20]。雖然保留Retzius間隙的術(shù)式切緣陽性率偏高，但進(jìn)一步分析顯示兩種手術(shù)方式術(shù)后1年生化復(fù)發(fā)率沒有差異。本Meta分析結(jié)果顯示兩種術(shù)式在手術(shù)時(shí)間及術(shù)后并發(fā)癥方面沒有差異。而有研究報(bào)道保留Retzius間隙的術(shù)式手術(shù)時(shí)間短于傳統(tǒng)術(shù)式與本研究結(jié)果相反[10]，分析原因可能與臨床醫(yī)生手術(shù)技能差異及納入研究樣本量不同等相關(guān)。

目前本Meta分析也存在一些局限性。首先，由于該術(shù)式是一個(gè)較新的手術(shù)方式，相關(guān)研究的文獻(xiàn)偏少，納入本研究的文獻(xiàn)大部分為病例對照研究，很大程度上降低了結(jié)論的準(zhǔn)確性。其次，在部分結(jié)局指標(biāo)方面各文獻(xiàn)間存在顯著的異質(zhì)性。最后，納入本研究中各文獻(xiàn)樣本量差異大，這可能會對結(jié)果產(chǎn)生很大影響。因此，為了進(jìn)一步闡明保留Retzius間隙術(shù)式的臨床安全性和療效，未來還需要進(jìn)行大樣本、長期隨訪及多中心的高質(zhì)量隨機(jī)對照研究以期為臨床手術(shù)開展提供可靠的證據(jù)。

綜上所述，保留Retzius間隙的手術(shù)方式較傳統(tǒng)手術(shù)在術(shù)后短期尿控、術(shù)后住院時(shí)間方面有明顯優(yōu)勢，而在術(shù)中出血量及手術(shù)切緣陽性率方面表現(xiàn)欠佳，兩者在手術(shù)時(shí)間、術(shù)后并發(fā)癥及術(shù)后早期生化復(fù)發(fā)等方面無明顯差異。隨著技術(shù)水平的不斷提高，此新型手術(shù)入路可能會在泌尿外科臨床治療中得到廣泛的應(yīng)用。