張靜琦，周曉洲，季惠翔，鄭 霽，劉 沙，王力偉，丁 華，陳志文

(陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，全軍泌尿外科研究所，重慶 400038)

非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌約占膀胱癌的75%[1]，其中高級(jí)別T1期(high grade T1,HGT1)約占非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的25%[2]。HGT1期指膀胱癌細(xì)胞侵犯上皮下結(jié)締組織，且病理分級(jí)是高級(jí)別，其5年肌層浸潤(rùn)率達(dá)到20%～48%[3]。目前肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是膀胱癌根治術(shù)，而HGT1期患者治療方式首選行保留膀胱方案還是膀胱癌根治術(shù)近年來仍存在爭(zhēng)議。相較于肌層浸潤(rùn)性膀胱癌，HGT1期分期低，但更易復(fù)發(fā)、進(jìn)展，且有文獻(xiàn)報(bào)道HGT1期具有與侵襲性腫瘤相似的生物學(xué)行為[4-5]，故推理HGT1期首選行膀胱癌根治術(shù)是可行的。目前HGT1期根治術(shù)后的預(yù)后研究較少，因此本研究回顧性分析陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科近年來行膀胱癌根治術(shù)的HGT1期患者的臨床資料，分析膀胱癌根治術(shù)治療HGT1期膀胱癌的預(yù)后影響因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料回顧性收集陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科2009年12月至2018年8月收治的膀胱癌患者的臨床資料以及術(shù)后隨訪結(jié)果。納入標(biāo)準(zhǔn)為：①行膀胱癌根治術(shù)；②病理確診為膀胱尿路上皮癌；③術(shù)前影像學(xué)檢查排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；④術(shù)后病理結(jié)果為HGT1期。排除標(biāo)準(zhǔn)：①同時(shí)罹患其他惡性腫瘤；②患者信息資料不完善。共收集HGT1期患者資料90例。

1.2 研究方法采用Kaplan-Meier方法進(jìn)行生存分析，得出1年、2年及5年的無復(fù)發(fā)生存率、腫瘤特異性生存率及總生存率，并通過單因素Cox回歸分析及多因素Cox回歸分析篩選出影響患者無復(fù)發(fā)生存期(recurrence-free survival,RFS)、腫瘤特異性生存期(cancer-specific survival,CSS)及總生存期(overall survival,OS)的因素。

1.3 病理診斷90例患者均進(jìn)行膀胱癌根治術(shù)，手術(shù)由本科室2位經(jīng)驗(yàn)豐富的泌尿?qū)＜彝瓿?，切除的?biāo)本統(tǒng)一由本院病理科進(jìn)行檢查分析出報(bào)告。膀胱癌的病理分期采用2017年美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(American Joint Committee on Cancer,AJCC)的TNM分期；本院病理分級(jí)于2013年前采用1973年世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，而2013年至今采用2004年WHO的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，為統(tǒng)一分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)1973年與2004年分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)的差異，1973版的Ⅲ級(jí)(G3)均可歸為2004版的高級(jí)別，故全文統(tǒng)一將T1G3期規(guī)定為HGT1期。

1.4 臨床指標(biāo)以及隨訪結(jié)果詳細(xì)記錄患者的一般情況、從發(fā)現(xiàn)臨床癥狀到就診的時(shí)間、腫瘤是否多發(fā)、腫瘤最大直徑、全切時(shí)是否因?yàn)閺?fù)發(fā)、術(shù)中失血量、尿路改道方式、淋巴結(jié)是否陽性、術(shù)前血紅蛋白(hemoglobin，HGB)、術(shù)前血小板、術(shù)前中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比(neutrophil-lymphocyte ratio,NLR)、術(shù)前血小板與淋巴細(xì)胞比(platelet-lymphocyte ratio,PLR)、白蛋白球蛋白比(albumin-globulin ratio，AGR)等。其中年齡、術(shù)中失血量、HGB、NLR、PLR、AGR為分類變量，分界點(diǎn)均為各變量的中位值。本研究主要結(jié)局指標(biāo)為CSS，次要指標(biāo)為RFS及OS，隨訪截止時(shí)間為2018年12月1日。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況HGT1期患者隨訪時(shí)間為1～100個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為21個(gè)月。年齡(63.72±10.18)歲，男女比為5.9∶1。HGT1期患者中26例(28.9%)發(fā)生轉(zhuǎn)移，其中19例(21.1%)因轉(zhuǎn)移去世(表1)。

表1 HGT1期膀胱癌患者臨床資料 [n=90,例(%)]

BMI：體質(zhì)指數(shù)；HGB：血紅蛋白；NLR：中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比；PLR：血小板與淋巴細(xì)胞比；AGR：白蛋白與球蛋白比。*：指從出現(xiàn)臨床癥狀到就診的時(shí)間。

2.2 生存分析對(duì)HGT1期患者的RFS、CSS及OS分別進(jìn)行Kaplan-Meier單因素分析，得出1年、2年及5年的生存率(表2)。

表2 HGT1期膀胱癌患者生存率

(%)

2.3Cox回歸方程的建立

2.3.1單因素Cox回歸結(jié)果 年齡、淋巴結(jié)陽性和HGB為影響RFS、CSS及OS的因素，腫瘤最大直徑≥3 cm僅為OS的影響因素(表3)。

2.3.2變量賦值 將RFS、CSS及OS單因素Cox回歸分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的因素(P<0.1)及臨床有意義的腫瘤是否多發(fā)、腫瘤最大直徑、全切時(shí)是否因?yàn)閺?fù)發(fā)這3個(gè)變量共同納入多因素Cox回歸分析中，并進(jìn)行量化賦值(表4)。

2.3.3多因素Cox回歸結(jié)果 年齡、淋巴結(jié)陽性及HGB均為影響RFS、CSS及OS的獨(dú)立影響因素，其中年齡與淋巴結(jié)陽性為獨(dú)立危險(xiǎn)因素，HGB為獨(dú)立保護(hù)因素；腫瘤最大直徑≥3 cm僅為OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表5)。各獨(dú)立影響因素的RFS、CSS及OS的生存曲線見圖1。

表3 HGT1期膀胱癌患者的RFS、CSS、OS的單因素Cox分析結(jié)果

RFS：無復(fù)發(fā)生存期；CSS：腫瘤特異性生存期；OS：總生存期；BMI：體質(zhì)指數(shù)；HGB：血紅蛋白；NLR：中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比；PLR：血小板與淋巴細(xì)胞比;AGR：白蛋白與球蛋白比。

表4 入選多因素Cox回歸模型的變量及變量賦值

變量賦值說明腫瘤最大直徑<3 cm=0,≥3 cm=1腫瘤是否多發(fā)否=0,是=1全切是否因?yàn)閺?fù)發(fā)否=0,是=1因素賦值說明年齡<63歲=0,≥63歲=1淋巴結(jié)陰性=0,陽性=1HGB<132 g/L=0,≥132 g/L=1

HGB：血紅蛋白。

表5 HGT1期膀胱癌患者的RFS、CSS、OS的多因素Cox分析結(jié)果

變量RFSOR值P值CSSOR值P值OSOR值P值腫瘤最大直徑2.1500.1232.5800.0652.9360.033腫瘤是否多發(fā)0.5760.2710.5030.1790.4880.139全切是否因?yàn)閺?fù)發(fā)0.8790.8140.8460.7620.7200.544年齡3.6530.0263.9920.0193.9790.015淋巴結(jié)14.8210.00521.3500.00232.7960.000HGB0.2430.0270.2020.0140.1860.009

RFS：無復(fù)發(fā)生存期；CSS：腫瘤特異性生存期；OS：總生存期；HGB：血紅蛋白。

圖1 HGT1期膀胱癌患者各預(yù)后獨(dú)立影響因素的RFS、CSS及OS的Kaplan-Meier分析結(jié)果

A、B、C：分別表示腫瘤最大直徑的無進(jìn)展生存期、腫瘤特異性生存期及總生存期；D、E、F：分別表示年齡的無進(jìn)展生存期、腫瘤特異性生存期及總生存期；G、H、I：分別表示淋巴結(jié)狀態(tài)的無進(jìn)展生存期、腫瘤特異性生存期及總生存期；J、K、L：分別表示血紅蛋白(HGB)的無進(jìn)展生存期、腫瘤特異性生存期及總生存期。

3 討 論

目前肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案為膀胱癌根治術(shù)+淋巴結(jié)清掃術(shù)，但HGT1期膀胱癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案仍存在爭(zhēng)議，爭(zhēng)議點(diǎn)是保留膀胱方案與切除膀胱方案的選擇。

保留膀胱方案主要為經(jīng)尿道膀胱癌電切術(shù)+術(shù)后卡介苗(bacilli calmette guerin，BCG)膀胱灌注，一項(xiàng)多中心研究報(bào)道稱在2 451例進(jìn)行術(shù)后BCG膀胱灌注的HGT1期患者中，最終有79%的患者保住了膀胱，但有近51%的患者經(jīng)歷了復(fù)發(fā)[6]。此外由于電切不徹底導(dǎo)致初次電切診斷為HGT1期的患者中有30%～68%存在病理分期不足[7-9]，且電切的質(zhì)量已證實(shí)與復(fù)發(fā)率和進(jìn)展率直接相關(guān)[10]，因此，部分學(xué)者提出對(duì)HGT1期直接行膀胱癌根治術(shù)，這一方案雖可能伴隨手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥、死亡風(fēng)險(xiǎn)及生活質(zhì)量的下降，但可明確患者的病理情況，總體生存亦有獲益[2]。CANTER等[11]通過對(duì)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中HGT1期患者數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)行膀胱癌根治術(shù)的患者比保守處理的患者總生存期高，根治術(shù)后患者的1年、2年及3年的總體生存率分別為91.4%、82.4%及77.9%。本研究經(jīng)Kaplan-Meier分析，結(jié)果表明在本中心進(jìn)行根治術(shù)的HGT1期患者的1年、2年及5年的無復(fù)發(fā)生存率分別為83.2%、81.8%及70.9%，腫瘤特異性生存率分別為89.2%、79.5%及68.5%，總生存率分別為88.2%、77.4%及66.7%，總體預(yù)后與國(guó)外報(bào)道相符。SCHRIER等[12]通過對(duì)比原發(fā)性肌層浸潤(rùn)性膀胱癌與繼發(fā)性肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者根治術(shù)后的生存情況，發(fā)現(xiàn)伴有非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌歷史的肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的預(yù)后較原發(fā)性肌層浸潤(rùn)性膀胱癌差，3年的腫瘤特異性生存率分別為37%和67%，這項(xiàng)研究結(jié)果從側(cè)面提示高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌早期行根治術(shù)會(huì)有生存獲益。此外多項(xiàng)臨床研究均提示針對(duì)HGT1期患者早期行根治術(shù)的生存期顯著優(yōu)于延遲根治術(shù)[13-15]，行延遲根治術(shù)的患者很有可能已進(jìn)展到更晚的分期。

本研究單因素Cox回歸結(jié)果表明年齡、淋巴結(jié)陽性和HGB均為影響RFS、CSS及OS的因素，腫瘤最大直徑≥3 cm僅為OS的影響因素；多因素Cox回歸分析結(jié)果表明年齡、淋巴結(jié)陽性為RFS、CSS及OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，HGB為RFS、CSS及OS的獨(dú)立保護(hù)因素，腫瘤最大直徑≥3 cm僅為OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。國(guó)外多中心研究對(duì)1 136名臨床診斷為HGT1期并進(jìn)行膀胱癌根治術(shù)的患者進(jìn)行預(yù)后分析，發(fā)現(xiàn)術(shù)后病理分期、淋巴結(jié)陽性、淋巴脈管侵襲、淋巴結(jié)陽性數(shù)量均為RFS、CSS及OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，年齡僅為CSS和OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16]。TILKI等[17]發(fā)現(xiàn)淋巴脈管侵襲可以預(yù)測(cè)術(shù)后病理為T1期患者的RFS和CSS。此外JO等[18]發(fā)現(xiàn)術(shù)前貧血的患者膀胱癌根治術(shù)后的預(yù)后比非貧血的患者更差，且貧血是RFS和CSS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；一項(xiàng)Meta分析結(jié)論也提示高水平的HGB可降低膀胱癌根治術(shù)后患者的總體死亡率、腫瘤特異性死亡率及復(fù)發(fā)率[19]，與本研究結(jié)論相符，提示HGB可作為一個(gè)預(yù)后因素。

本研究仍存在一定局限性：①本研究系回顧性研究，患者的選擇偏倚可能產(chǎn)生偏差；②本研究遺憾的是所有患者的病理結(jié)果均無原位癌的報(bào)告，無法與國(guó)際權(quán)威指南有效對(duì)接；③大部分患者為電話隨訪，存在結(jié)局不準(zhǔn)確的可能；④Cox回歸分析存在局限性，可能將一些單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量或共線性的變量剔除掉；⑤本研究未納入保守處理組的患者，無法比較根治術(shù)與保守處理的預(yù)后差異。

綜上所述，在行膀胱癌根治術(shù)的HGT1期患者中，年齡、淋巴結(jié)陽性為RFS、CSS及OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，HGB為RFS、CSS及OS的獨(dú)立保護(hù)因素，腫瘤最大直徑≥3 cm僅為OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。