楊佳 呂圣秀 唐光孝 舒?zhèn)?王惠秋 楊長萍 劉雪艷 李春華

由于抗結(jié)核新藥的缺乏，耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)持續(xù)蔓延，其傳染性強、治愈率低、死亡率高，對當今全球結(jié)核病控制提出了嚴峻的挑戰(zhàn)。2018年全球大約有50萬例耐利福平結(jié)核病患者(RR-TB)，其中78%為MDR-TB。中國作為全球耐藥結(jié)核病負擔最重的3個國家之一，占全球MDR-TB的14%，其中新發(fā)MDR/RR-TB約占7.1%、復治MDR/RR-TB約占21%[1]。MDR-TB早期診斷及化療方案的合理應用對其療效及預后至關(guān)重要[2]，肺部為MDR-TB 最常見的好發(fā)部位。由于結(jié)核分枝桿菌的培養(yǎng)及藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)耗時較長，且耐多藥肺結(jié)核的CT表現(xiàn)具有一定的特征，所以臨床醫(yī)生較依賴CT檢查對MDR-TB進行早期診斷。隨著臨床工作中對MDR-TB診斷速度、精確性要求越來越高，肺部MDR-TB的CT表現(xiàn)需要更深刻的認識，但國內(nèi)外文獻報道耐多藥肺結(jié)核的CT表現(xiàn)多為初治、復治患者未進行區(qū)分的混合報道[3]。本研究著重分析耐多藥肺結(jié)核的CT特征，進一步區(qū)分初治、復治耐多藥肺結(jié)核患者的CT表現(xiàn)異同，更全面、系統(tǒng)地提高臨床對肺部MDR-TB患者CT表現(xiàn)的認識。

資料和方法

一、研究對象

1.一般情況：搜集重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心2016年1月至2019年1月經(jīng)羅氏比例法藥敏試驗檢查確診的186例肺部MDR-TB患者，其中初治MDR-TB 80例，男55例，女25例；年齡11～77歲，平均(34.2±15.7)歲，作為初治組。復治MDR-TB 106例，男75例，女31例；年齡15～82歲，平均(44.3±14.8)歲，作為復治組。

2. 納入標準[4]：(1)初診患者：①既往未經(jīng)過抗結(jié)核藥物治療者；②開始化療方案規(guī)律用藥未滿療程者。(2)復治患者(凡屬下列情況之一者)：①初治失敗者，經(jīng)規(guī)律治療6個月，痰菌仍陽性或病灶明顯惡化，需改變化療方案者；②規(guī)律用藥滿療程后痰菌又復陽者；③不規(guī)則化療超過1個月者。(3)所有患者均行結(jié)核分枝桿菌體外藥敏試驗。(4)排除并發(fā)HIV感染、糖尿病、塵肺患者。

3. 診斷標準：肺結(jié)核診斷根據(jù)中華人們共和國衛(wèi)生行業(yè)標準-《WS 288—2017 肺結(jié)核診斷)[5]。

二、研究方法

1.實驗室檢查：所有患者均采用改良羅氏培養(yǎng)基培養(yǎng)，藥敏試驗采用比例法(藥敏試驗的藥物有異煙肼、利福平、乙胺丁醇、鏈霉素、卷曲霉素、左氧氟沙星、對氨基水楊酸鈉、力克菲蒺、阿米卡星、利福噴丁、丙硫異煙胺)。

2.影像檢查：采用日本東芝公司Aquilion 16排螺旋CT機、GE公司Optima CT 680 Expert 64排螺旋CT機進行胸部平掃。患者仰臥位，深吸氣后屏氣狀態(tài)從肺尖掃描至橫膈水平；掃描參數(shù)：管電壓120 kV，自動管電流，層厚、間隔均為5 mm，螺距為1，矩陣為512×521。

三、CT圖像分析評估

由放射科一名主治醫(yī)師和一名副主任醫(yī)師用盲法分別分析所有CT圖像，對評估的圖像內(nèi)容最終達成一致。分析內(nèi)容包括：(1)病變范圍；(2)影像表現(xiàn)：包括空洞的數(shù)量、形態(tài)、分布(一肺葉達3個及3個以上空洞則稱之為空洞呈簇聚集)，空洞壁的厚薄(同一患者薄、厚壁空洞同時存在時，分別進行統(tǒng)計)，支氣管擴張(同一患者各分型同時存在時，按支氣管擴張程度最重的分型記錄)，肺實質(zhì)病灶形態(tài)(樹芽征、腺泡結(jié)節(jié)、斑片影、大片狀影、條索影、鈣化影)，肺毀損，雙側(cè)胸膜病灶，縱隔淋巴結(jié)，心包病灶，縱隔移位，胸廓塌陷。

四、統(tǒng)計學處理

采用SPSS 19.0軟件進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。CT表現(xiàn)等計數(shù)資料以“例數(shù)”或“率(%)”表示，采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、兩組患者肺部CT掃描表現(xiàn)(圖1～6)

1.非空洞性病變：本研究186例耐多藥肺結(jié)核患者中，病變范圍≥3葉者占82.3%(153/186)，病灶位于中葉、舌段者占80.1%(149/186)，CT表現(xiàn)為“樹芽征”(圖1) 者占84.9%(158/186)、腺泡結(jié)節(jié)影(圖1)者占95.7%(178/186)、斑片狀影者占89.8%(167/186)、支氣管擴張(圖2)者占57.5%(107/186)。復治組與初治組對比，復治組患者病灶范圍≥3葉者占90.6%(96/106)、病灶位于中葉及舌段者占85.8%(91/106)、見索條狀影者占54.7%(58/106)、見鈣化灶者占27.4%(29/106)、支氣管擴張者占 77.4%(82/106)，均多于初治組[分別為71.2%(57/80)、72.5%(58/80)、23.8%(19/80)、10.0%(8/80)、31.2%(25/80)]，差異均有統(tǒng)計學意義(χ2值分別為11.656、5.098、18.021、8.621、39.670，P值均<0.05)；復治組患者在樹芽征、腺泡結(jié)節(jié)影、斑片狀影、大片狀影的發(fā)生率與初治組患者間差異均無統(tǒng)計學意義(表1)。

表1 不同CT表現(xiàn)在兩組患者中的比較

圖1 初治MDR-TB患者，男，47歲。右肺上葉"樹芽征"(白箭)，左肺上葉腺泡結(jié)節(jié)、斑片狀影(空心箭) 圖2 復治 MDR-TB患者，男，61歲。右肺上葉顯示呈簇聚集空洞(空心箭)，左肺上葉肺實變內(nèi)支氣管壁形態(tài)不規(guī)則，呈靜脈曲張型支氣管擴張(黑箭) 圖3 復治 MDR-TB患者，男，41歲。左肺毀損(空心箭)，縱隔左移 圖4 復治 MDR-TB患者，男，45歲。雙肺多發(fā)空洞，空洞呈簇聚集圖5 復治 MDR-TB患者，男，37歲。右肺干酪性肺炎內(nèi)見多發(fā)蟲蝕樣空洞 圖6 初治MDR-TB患者，女，23歲。顯示左肺下葉孤立空洞

表2 空洞CT不同表現(xiàn)在兩組患者中的比較

2.兩組患者的肺部空洞數(shù)量、形態(tài)和分布情況：耐多藥肺結(jié)核患者中，空洞發(fā)生率為71.5%(133/186)，其中發(fā)生肺毀損(圖3)者占14.5%(27/186)、空洞≥3個(圖4)者占44.1%(82/186)，“蟲蝕樣”空洞(圖2，5)者占30.1%(56/186)、空洞呈簇聚集(圖4)者占30.1%(56/186)；兩組患者對比，其中復治組患者的空洞發(fā)生率為83.0%(88/106)、肺毀損的發(fā)生率為20.8%(22/106)、空洞≥3個者占59.4%(63/106)、厚壁空洞占70.8%(75/106)、薄壁空洞占40.6%(43/106)、“蟲蝕樣”空洞占40.6%(43/106)、空洞呈簇聚集者占40.6%(43/106)(圖4)、空洞內(nèi)壁不光滑者占20.8%(22/106)，均多于初治組患者[分別為56.2%(45/80)、6.2%(5/80)、23.8%(19/80)、51.2%(41/80)、12.5%(10/80)、16.2%(13/80)、16.2%(13/80)、7.5%(6/80)]，差異均有統(tǒng)計學意義(P值均<0.05)(表2)；而單發(fā)空洞[1.9%(2/106)]明顯少于初治組[13.8%(11/80)](χ2=9.87,P=0.002)(圖6)。

二、兩組患者肺外CT掃描表現(xiàn)

本研究耐多藥肺結(jié)核患者中，縱隔移位者(圖3)占23.7%(44/186)，胸膜增厚者占67.7%(126/186)，縱隔淋巴結(jié)腫大者占44.6%(83/186)等(表1)；復治組和初治組患者對比，復治組患者胸廓塌陷發(fā)生率為21.7%(23/106)、縱隔移位者占35.8%(38/106)、胸膜增厚者占78.3%(83/106)，均多于初治組患者[分別為5.0%(4/80)、7.5%(6/80)、53.8%(43/80)]，差異均有統(tǒng)計學意義(χ2值分別為8.943、20.288、12.576，P值均<0.05)。胸腔積液、胸膜鈣化、縱隔淋巴結(jié)腫大及鈣化、心包積液及增厚的發(fā)生率兩組患者差異均無統(tǒng)計學意義(表1)。

討 論

回顧大量國內(nèi)外相關(guān)文獻，耐多藥肺結(jié)核CT征象常表現(xiàn)為多發(fā)空洞、廣泛支氣管擴張、病變范圍廣、肺體積縮小、胸膜受累等[6-9]，其中多發(fā)空洞是耐多藥肺結(jié)核的重要表現(xiàn)[10]，也表示其細菌的高負擔[11]，可能與空洞的形成與宿主對結(jié)核分枝桿菌的免疫反應有關(guān)[12]。本研究耐多藥肺結(jié)核患者的空洞發(fā)生率占71.5%，而復治組空洞數(shù)量明顯高于初治組，空洞形態(tài)呈蟲蝕樣改變較初治組更多見，且空洞分布多呈簇聚集，而初治組多發(fā)空洞較少、空洞分布較散在?？斩醋鳛槟退幗Y(jié)核病的誘因，由于空洞、受損支氣管周圍血供較差，抗結(jié)核藥物滲入有限[13]，加上其內(nèi)聚集了大量的結(jié)核分枝桿菌，長期低濃度藥物刺激，增加了產(chǎn)生耐藥性的風險[14-17]，所以伴空洞、支氣管受損的肺結(jié)核患者更容易發(fā)生耐藥。另一方面空洞作為耐藥結(jié)核病的結(jié)果，患者從結(jié)核分枝桿菌感染到肺結(jié)核發(fā)病引起組織壞死、形成空洞這個過程可長可短，但通常會達到1～2年[18]。復治組大多數(shù)患者至少進行了幾個月抗結(jié)核藥物治療，所以患病時間較初治組更長，產(chǎn)生空洞、肺損傷的概率更大。Belton等[19]的研究發(fā)現(xiàn)，肺結(jié)核患者肺實變及肺空洞周圍存在嚴重缺氧，該研究同時發(fā)現(xiàn)缺氧能增加基質(zhì)金屬蛋白酶1(MMP-1)基因的表達與分泌，而MMP-1與廣泛的肺組織損傷、空洞形成呈正相關(guān)[20-22]。所以，推測治療效果不佳的肺結(jié)核患者，肺實變、空洞形成多為正反饋機制，復治組治療效果不佳，肺受損、空洞數(shù)量隨著患病時間延長而進展，且空洞呈簇聚集的趨向更明顯。李成海等[14]則認為空洞結(jié)節(jié)的聚集與細胞內(nèi)的結(jié)核分枝桿菌吸引大量巨噬細胞導致結(jié)核分枝桿菌進一步擴散和增殖從而形成肉芽腫，而耐藥結(jié)核性肉芽腫更易形成空洞有關(guān)。

MDR-TB患者空洞內(nèi)的載菌量高[11]，空洞內(nèi)的細菌通過咳嗽或重力作用經(jīng)支氣管廣泛播散至雙肺[3]。本研究發(fā)現(xiàn)，耐多藥肺結(jié)核病變范圍廣，由于復治組空洞發(fā)生率較初治組高，雙肺受累范圍較初治組更廣，包括了不是肺結(jié)核好發(fā)部位的右肺中葉及左肺舌段。復治組支氣管擴張、靜脈曲張型支氣管擴張較初治組更多，特別是肺實變、干酪性壞死內(nèi)常出現(xiàn)靜脈曲張型支氣管擴張，與干酪樣壞死物經(jīng)支氣管排除，易引起支氣管阻塞，而壞死物中大量的結(jié)核分枝桿菌長期刺激、破壞有關(guān)。

由于MDR-TB患者結(jié)核分枝桿菌數(shù)量多，導致大量結(jié)核分枝桿菌進入胸膜腔中，產(chǎn)生分枝桿菌抗原性遲發(fā)性超敏反應，形成胸腔積液[23-24]，胸膜增厚為滲出性胸膜炎或胸腔積液的結(jié)果，復治組患者治療效果不佳，且患病時間長，所以胸膜增厚較初治組更常見，同時復治組患者肺內(nèi)空洞、毀損及纖維化，導致肺體積縮小、縱隔移位等慢性病程表現(xiàn)比初治組更多見。

“樹芽征”是肺結(jié)核發(fā)展的特征表現(xiàn)，由充滿肺泡的泡沫細胞和阻塞的細支氣管引起，幾乎所有活動性肺結(jié)核的病例報告均存在這種表現(xiàn)，該CT表現(xiàn)與是否為耐藥結(jié)核病無關(guān)[18]；而本研究兩組患者均為痰培養(yǎng)陽性的活動性肺結(jié)核，所以兩組患者均可出現(xiàn)“樹芽征”表現(xiàn)。

盡管實驗室檢查對耐多藥肺結(jié)核的診斷非常重要，然而對痰菌陰性、取痰標本困難(如兒童)的肺部MDR-TB患者，CT檢查的價值尤其重要?；颊卟∽兎秶鷱V，CT表現(xiàn)呈肺毀損、多發(fā)空洞，且空洞多呈簇聚集分布，以及干酪性肺炎內(nèi)伴蟲蝕樣空洞及靜脈曲張型支氣管擴張等征象，高度提示耐多藥肺結(jié)核，特別是復治MDR-TB可能；而初治耐多藥肺結(jié)核的CT表現(xiàn)普遍不具有以上特征。因此，對于復治與初治肺結(jié)核患者單憑典型CT表現(xiàn)難以明確診斷是否為MDR-TB，尤其是根據(jù)初治MDR-TB患者的CT表現(xiàn)是不能夠確定診斷的，需盡早進行藥敏試驗加以明確診斷，以便及時制訂耐藥結(jié)核病化學治療方案，使得初治MDR-TB患者得到有效的治療。