李雨瀟 吳紅崑

腦小血管病(cerebral small vessel disease,CSVD)，是一組累級大腦的小動(dòng)脈，小動(dòng)脈，小靜脈和毛細(xì)血管的疾病。臨床表現(xiàn)為近皮質(zhì)下腔腦梗死(recent small subcortical infarcts)、白質(zhì)高信號(white matter hyperintensities，WMH)、沉默腦梗死(silent infarcts)、腦微出血(cerebral microbleed，CMB)、腦萎縮(cerebral atrophy)和血管周圍間隙擴(kuò)大(enlarged perivascular spaces，EPVS)[1]。CSVD 是血管性癡呆的主要病因，臨床表現(xiàn)為腦卒中(腦出血、深部小梗死)、情感障礙、認(rèn)知功能下降[2]。CSVD 常見于老年人，約80%的65 歲以上老年人和幾乎所有90 歲以上老年人都有CSVD 的臨床或影像學(xué)表現(xiàn)[3]。

細(xì)菌感染會(huì)引發(fā)機(jī)體的炎癥反應(yīng)。外周組織器官感染可通過炎癥反應(yīng)激活單核-巨噬細(xì)胞，啟動(dòng)非特異性免疫應(yīng)答，并分泌炎癥介質(zhì)和多種細(xì)胞因子，引發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，而炎癥和內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙在CSVD 的發(fā)病機(jī)理中起到關(guān)鍵作用[4]。大量研究和臨床實(shí)踐證據(jù)表明，牙周疾病、牙體組織疾病包括齲病、牙髓病、根尖周病是嚴(yán)重危害口腔健康的感染性疾病，這些疾病不僅影響口腔局部組織健康，還與全身多個(gè)系統(tǒng)疾病相關(guān)[5]。研究發(fā)現(xiàn)口腔致病菌參與了腦內(nèi)炎癥反應(yīng)，而炎癥將導(dǎo)致CSVD 的發(fā)生。現(xiàn)本文就近年來口腔常見慢性感染性疾病與CSVD 相關(guān)性的研究現(xiàn)狀一綜述。

1.牙周疾病與CSVD

1.1 牙周疾病與腦CSVD 相關(guān)的流行病學(xué)研究 目前有大量的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)牙周炎(periodontitis)或與腦血管病(cerebrovascular diseases)發(fā)生相關(guān)。Yago，Leira 等[6]匯集1946 年到2015年牙周炎與腦卒中相關(guān)性研究的臨床數(shù)據(jù)，系統(tǒng)性評價(jià)的結(jié)果顯示，患有牙周炎的人群發(fā)生缺血性腦卒中(ischemic stroke)的風(fēng)險(xiǎn)是其他人的2.88 倍(OR=2.88，95%CI:1.53-5.41)。Ya-LingLee[7]將510762 例慢性牙周炎(chronic periodontitis)患者和208674 牙周健康的成年人分為預(yù)防、強(qiáng)化治療和無治療組，隨訪的結(jié)果顯示，預(yù)防和強(qiáng)化治療組的缺血性腦卒中危險(xiǎn)比明顯低于無治療組，而患有牙周炎未接受治療的患者患缺血性腦卒中的概率顯著提高。上述結(jié)果提示，控制牙周炎癥可減少卒中發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

Leira 等的研究在147 名58～71 歲的老年人中發(fā)現(xiàn)，慢性牙周炎與腔隙性梗死(lacunar infraction)的核磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)和電子計(jì)算機(jī)掃描(Computed Tomography，CT)影像之間存在較強(qiáng)關(guān)聯(lián)性(OR=4.20，95%CI：1.81-10.20，P=0.001)[8]。但是，一項(xiàng)包括非洲裔美國人和美國白人在內(nèi)的前瞻性群組研究結(jié)果顯示牙周炎并不增加腔隙梗塞的風(fēng)險(xiǎn)[9]。兩組研究的結(jié)果不一致的原因可能為兩組研究的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方面的差異，納入的研究對象的種族差異，以及確定腔隙梗塞的方法不同。鑒于腔隙梗塞或與CSVD 密切相關(guān)，要進(jìn)一步確認(rèn)口腔炎癥狀態(tài)和腔隙梗塞在相關(guān)性需要用先進(jìn)的核磁共振技術(shù)進(jìn)行大型的隊(duì)列研究，來識別時(shí)間、口腔健康狀態(tài)和系統(tǒng)性炎癥的生物標(biāo)志物對CSVD 的影響。

另一項(xiàng)研究在一組缺血性腦卒中患者中發(fā)現(xiàn)牙齒脫落對血管性癡呆存在潛在的影響[10]，多個(gè)牙齒脫落(≥8 牙齒)是這些患者的血管認(rèn)知障礙的獨(dú)立影響因素。2355 名年齡在60 歲或以上的老年人參與了一項(xiàng)具有代表性的大型橫斷面觀察研究[11]。結(jié)果顯示牙周炎與老年人認(rèn)知能力下降有關(guān)，然而，研究并沒有區(qū)分癡呆的類型，也缺少腦部MRI 的檢查。

韓國的一項(xiàng)研究納入了483 名未發(fā)生腦卒中和癡呆的老年人(50～75 歲)，研究表明牙齒缺失與WMH 的數(shù)量和病變大小以及依靠影像學(xué)診斷的無癥狀腦梗塞有關(guān)[12]。對混雜因素進(jìn)行調(diào)整后發(fā)現(xiàn)，相對于缺牙0～5 顆的受試者，10 顆以上缺牙的無癥狀腦梗塞和WMH 的OR 值為3.9(95%CI:1.27-5.02，P＜0.001)。值得注意的是，在以往的橫斷面研究中，無法證實(shí)牙周炎與無癥狀腦梗塞的因果關(guān)系。WHM 和無癥狀腦梗塞通常在血管性癡呆癥狀出現(xiàn)的前幾年發(fā)生[13]，但缺乏明確診斷，其造成的輕度的認(rèn)知障礙在流行病學(xué)的研究中也沒有被發(fā)現(xiàn)。然而這種輕度認(rèn)知障礙所帶來的營養(yǎng)和行為問題，會(huì)對口腔衛(wèi)生和口腔健康產(chǎn)生負(fù)面影響，從而導(dǎo)致牙周炎癥的發(fā)生，因此無法區(qū)分牙周炎和無癥狀腦梗的因果關(guān)系。而這一研究的設(shè)計(jì)規(guī)避了這一問題，所納入的研究對象并未發(fā)生癡呆。另一方面，該研究使用缺牙作為牙周炎的標(biāo)志缺乏特異性，因?yàn)槿毖揽赡苡稍S多其他原因造成(如齲齒、營養(yǎng)不良、牙外傷等)。

1.2 牙周炎與CSVD 相關(guān)的生物學(xué)機(jī)制 已有研究證明，如糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化和阿爾茨海默癥的發(fā)生與牙周致病菌及其代謝產(chǎn)物引起的炎癥作用密切相關(guān)。牙周致病菌或通過類似的途徑對CSVD 的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生影響。最近公布的研究數(shù)據(jù)表明，與安慰劑相比，用中和白介素-1β(interleukin 1β，IL-1β)的人單克隆抗體(canakinumab)針對全身炎癥為目標(biāo)性治療顯著降低了心血管事件的復(fù)發(fā)率[14]。IL-1β 是一種循環(huán)炎癥介質(zhì)，包括牙周炎在內(nèi)的慢性炎癥條件下增加顯著[15]。

牙周病原菌感染，可導(dǎo)致牙周組織局部炎癥，造成一過性菌血癥。細(xì)菌進(jìn)入血液循環(huán)并到達(dá)腦血管，激活內(nèi)皮細(xì)胞，從而引發(fā)腦血管的炎癥反應(yīng)。研究證實(shí)，口腔致病菌能穿過血腦屏障(bloodbrainbarrier，BBB)進(jìn)入腦組織內(nèi)。有學(xué)者在阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)患者的腦脊液和神經(jīng)元單位中發(fā)現(xiàn)了牙齦卟啉單胞菌(Porphyromonasgingivalis，Pg)和齒垢密螺旋體(Treponema denticola，T.denticola)[16,17]；Pyysalo MJ[18]等在七成的腦動(dòng)脈瘤的樣本中檢出口腔常見致病菌的DNA，包括牙齦卟啉單胞菌(Porphyromonasgingivalis，Pg)、變異鏈球菌(Streptococcus mutans，S.mutans)、伴放線聚集桿菌(Aggregatibacter actinomycetemcomitans,Aa)，和牙髓卟啉單胞菌(Porphyromonas endodontalis，Pe)。

在CSVD 中，動(dòng)脈粥樣硬化性最為常見。牙周病源菌通過損害內(nèi)皮細(xì)胞，參與動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)的形成[19]。Kang 等的研究[20]發(fā)現(xiàn)在體外培養(yǎng)的條件下，牙齦卟啉單胞菌可以侵入人冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞和頸動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中，并能抵抗胞內(nèi)溶菌酶的作用在細(xì)胞中存活。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，人動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞(human artery endothelial cell，HAEC)在受到野生型牙齦卟啉單胞菌的感染后，內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子趨化因子以及趨化因子的表達(dá)增加[21]。這些成分這些成分促使單核細(xì)胞趨化、黏附，吞噬脂質(zhì)，并最終形成泡沫細(xì)胞，啟動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程。

牙周致病菌除了能感染血管內(nèi)皮細(xì)胞直接造成內(nèi)皮細(xì)胞損傷，還可通過產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)造成血管內(nèi)皮間接的損傷。在中到重度牙周炎患者當(dāng)中，排除了年齡、吸煙、三酰甘油、膽固醇等混雜因素后，牙周附著喪失程度與血C 反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)呈正相關(guān)[22]。慢性牙周炎形成大量促炎介質(zhì)進(jìn)入血液循環(huán)，從而誘導(dǎo)肝臟中CRP 和纖維蛋白原的產(chǎn)生。作為動(dòng)脈在粥樣硬化發(fā)生的一個(gè)危險(xiǎn)因素，CPR 可以阻礙血管內(nèi)皮細(xì)胞合成一氧化氮，并介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，參與腦血管病的進(jìn)程[22,23]。Mitaki 等[4]研究發(fā)現(xiàn)血液CRP 的含量與CSVD 進(jìn)展正相關(guān)，血液CRP 水平較高的受試者的腔隙性梗死和腦微血病變更多見，其深部和腦室旁的WMH 也更嚴(yán)重。腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactorα，TNF-α)是牙周組織炎性微環(huán)境中最重要的內(nèi)源性誘生型促炎因子，研究發(fā)現(xiàn)，在牙周炎患者齦溝液中，TNF-α 含量明顯升高。并且伴隨著牙周炎程度的加重，TNF-α 的含量升高[24]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，TNF-α 可增加血管壁通透性并破壞BBB[25]。推測牙周炎癥生成的炎癥介質(zhì)隨血液循環(huán)到達(dá)腦組織中，作用血管于內(nèi)皮細(xì)胞，造成血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，加重腦內(nèi)炎癥。血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，細(xì)胞間緊密連接破壞可致BBB 通透性升高，血管內(nèi)的血漿蛋白等成分通過受損傷的內(nèi)皮漏出進(jìn)入周圍組織間隙，造成血管外組織間隙的炎癥。腦內(nèi)的炎癥反應(yīng)被認(rèn)為是小動(dòng)脈硬化性CSVD發(fā)病機(jī)制之一。

感染人體的牙周致病菌抗原與內(nèi)源性分子之間的相似性引發(fā)的自身免疫有可能是引發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞損傷并成為導(dǎo)致CSVD 的原因。研究證實(shí)，在同時(shí)患有牙周炎和動(dòng)脈粥樣硬化的病人的動(dòng)脈粥樣斑塊中發(fā)現(xiàn)了自身熱休克蛋白HSP10 和HSP60 和牙齦卟林單胞菌GroEl 之間的抗體和T 細(xì)胞存在交叉反應(yīng)[26]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)WMH 病變嚴(yán)重程度與抗hsp60 抗體滴度之間也存在顯著相關(guān)性[27]?？贵w高滴度組(39.8ng/ml)患者與正常滴度組的受試者相比(＜39.8ng/ml；P＜0.003)，深部WMH 平均等級均顯著升高。

2.齲病與CSVD

Bramanti 等人的研究發(fā)現(xiàn)血管性癡呆的患者口內(nèi)齲齒數(shù)量更多[28]。在口腔內(nèi)現(xiàn)存的500 多種細(xì)菌中，變形鏈球菌有充足的致齲證據(jù)，它幾乎可以從動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的所有樣本中被檢出[29]。在大鼠卒中模型和出血性卒中患者中，變形鏈球菌會(huì)加速卒中的發(fā)作。在這種類型的變異鏈球菌表面可表達(dá)膠原結(jié)合蛋白。膠原結(jié)合蛋白能與膠原纖維結(jié)合，使變異鏈球菌黏附于受損的血管壁表面，抑制膠原纖維與血小板之間的相互作用，從而阻礙血小板的活化并引起腦微出血[30,31]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞表面表達(dá)膠原結(jié)合蛋白的變形鏈球菌會(huì)增加人腦微出血的風(fēng)險(xiǎn)，且二者關(guān)聯(lián)性很強(qiáng)(OR=14.4)[32]。這些研究結(jié)果說明，變形鏈球菌可能通過阻礙血小板激活的作用參與了腦小血管病的發(fā)生。

3.牙髓病根尖周病與CSVD

牙髓卟啉單胞菌常在深齲和牙髓感染和根尖周膿腫中檢出。感染根管中的卟啉單胞菌在體外研究中能夠侵入血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞，從而可能觸發(fā)內(nèi)皮功能障礙，進(jìn)而增加心血管風(fēng)險(xiǎn)[33]。和P.g 感染一樣，P.e 感染也能引起血清中炎癥介質(zhì)水平升高[34,35]。P.e 的細(xì)胞壁成分脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)是其主要的毒力因子，可引發(fā)炎癥反應(yīng)。血清LPS 水平是未來發(fā)生心血管病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子[36]。然而，目前尚不清楚牙髓病變和根尖周病變是否也會(huì)增加腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。

此外，Tonomura、Ihara 等人最近推出了“腦-口腔-軸”學(xué)說，與腦—腸軸學(xué)說類似，即口腔微生態(tài)與大腦健康狀態(tài)之間存在復(fù)雜聯(lián)系。該學(xué)說認(rèn)為口腔細(xì)菌通過血液循環(huán)很容易傳播到大腦的基底位置，因此口腔和大腦之間的距離可能成為重要的腦疾病的發(fā)病機(jī)制[37,38]。

4.結(jié)語

動(dòng)物模型和臨床研究的結(jié)果似乎提示慢性口腔感染或成為CSVD 和過早認(rèn)知下降的危險(xiǎn)因素。但是，大多數(shù)研究受限于已發(fā)生腦血管病的患者，口腔疾病的發(fā)生可能繼發(fā)于這些疾病造成的運(yùn)動(dòng)障礙和認(rèn)知功能下降[39]。而在健康受試者中，幾乎不存在口腔疾病與CVSD 之間關(guān)聯(lián)性的數(shù)據(jù)。因此，要明確口腔常見慢性感染性疾病與CSVD 之間的關(guān)系，需要大型的隊(duì)列研究和影像學(xué)分析作為證據(jù)。還需要闡明炎癥狀態(tài)、內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙在CSVD發(fā)展中的作用和特定細(xì)菌的對CSVD 的致病作用。

腦小血管病造成的認(rèn)知功能和行動(dòng)能力下降威脅著老年人的健康。盡管口腔感染性疾病與腦小血管病的關(guān)系尚不完全明確，但是多種證據(jù)顯示口腔疾病不僅影響局部的健康狀態(tài)，還與全身多種疾病相關(guān)。因此，通過防治口腔感染性疾病降低減輕老年人CSVD 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，對提高老年人認(rèn)知水平，減輕家庭、社會(huì)的護(hù)理和醫(yī)療負(fù)擔(dān)有積極作用。