杜一平，范 源，劉 濤

（1）云南中醫(yī)藥大學臨床醫(yī)學院內(nèi)分泌科，云南昆明 650500；2）云南中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，云南昆明 650200；3）云南省中醫(yī)醫(yī)院病理科，云南昆明 650500）

橋本甲狀腺炎（hashimoto's thyroditis，HT）又稱為慢性淋巴細胞性甲狀腺炎、橋本氏病，是一種常見的自身免疫性甲狀腺疾病，多見于女性，主要表現(xiàn)為甲狀腺雙側對稱性、彌漫性腫大，峽部及錐狀葉常同時增大，病理表現(xiàn)為甲狀腺組織多由彌漫性淋巴細胞與漿細胞浸潤形成，可形成淋巴濾泡[1]。橋本甲狀腺炎是兒童期和成人期最常見的甲狀腺疾病分型[2]，其患病率分別為1.2%[3]和5%[4-5]。橋本甲狀腺炎可累及到腦和脊髓，出現(xiàn)腦脊髓病[6]。HT常見的神經(jīng)和精神并發(fā)癥包括神經(jīng)病、小腦功能障礙、腦病、粘液水腫、昏迷、癡呆、抑郁癥和精神病等[7]。

橋本腦?。╤ashimoto encephalopathy，HE）是一種與橋本氏?。℉T）相關的自身免疫性腦病，伴有自身免疫性抗體增高，臨床表現(xiàn)復雜多樣，多表現(xiàn)為認知功能損傷，精神異常，昏迷，癲癇，肌痙攣等癥狀，同時對激素治療有效。1966 年Lord Brain 等[8]報道了第1 例與HT 相關的腦病，該患者甲狀腺功能正常狀態(tài)下出現(xiàn)神經(jīng)精神異常的癥狀，同時伴有血清甲狀腺抗體滴度的增高，并對糖皮質(zhì)激素治療有效。HE 通常伴有甲狀腺抗體TPO-Ab和TG-Ab 滴度的升高，病程呈復發(fā)-緩解交替或緩慢進展性發(fā)展。HE 患病率為2.1/10 萬，平均發(fā)病年齡為42 歲，多發(fā)于女性[9]，患病率女性和男性比例為4:1[10]。

1 橋本腦病的發(fā)病機制

由于HE 發(fā)病機制復雜，該疾病有多種名稱：（1）自身免疫性甲狀腺炎相關的激素反應性腦?。簭娬{(diào)多數(shù)患者對于激素或其他免疫抑制劑治療反應良好、療效顯著；（2）非血管炎性自身免疫性腦膜炎；（3）橋本氏腦炎：強調(diào)大多數(shù)患者血清免疫學檢查中均出現(xiàn)抗甲狀腺過氧化酶抗體（TPO-Ab）和抗甲狀腺球蛋白抗體（TG-Ab）的增高；（4）自身免疫性甲狀腺疾病相關性腦病：不僅包含橋本氏甲狀腺炎還包括Graves 病[11]。

HE 是一種與自身免疫性甲狀腺炎相關的自身免疫性疾病，大多表現(xiàn)為腦病和甲狀腺抗體的升高，盡管HE 的發(fā)病機制與HT 的關系尚不明確，但對于HE 的發(fā)病機制，自1966 年發(fā)現(xiàn)該疾病后，學者們提出了不同的可能：（1）自身免疫介導的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）血管炎；（2）血管源性水腫學說；（3）促甲狀腺激素釋放激素（TRH）在CNS 促甲狀腺激的毒性作用；（4）自身抗神經(jīng)細胞抗體或α-烯醇化酶（NAE）抗體對甲狀腺組織和CNS 共有的抗原的自身免疫反應。

（1）自身免疫介導的血管炎，引起腦水腫，造成腦部血流滴灌注，腦脫髓鞘反應甚至昏迷等[12]。目前，還沒有資料表明HE 與HT 的直接相關性，但其在淋巴細胞浸潤的微觀層面也有共同相似之處。HT 是100 多a 前由橋本策發(fā)現(xiàn)的一種病理檢查下見于大量淋巴細胞浸潤的甲狀腺腫疾病。淋巴細胞浸潤，包括T 細胞和B 細胞，可導致細胞毒性和凋亡，或通過細胞因子間接影響細胞功能，從而改變其代謝和免疫功能[13]。Tsai S L 等[14]在研究中發(fā)現(xiàn)，HE 患者的病理學報告可見血管周圍淋巴細胞浸潤。這些是否代表腦血炎仍存在爭議，而Nolte K W 等人[15]對于1 例HE 患者的研究中發(fā)現(xiàn)，淋巴細胞僅見于腦干靜脈和小靜脈，淋巴細胞浸潤較輕，血管炎導致局灶性病灶，而HE 多為彌漫性腦??；（2）血管源性水腫學說：因免疫炎性反應累及血腦屏障，使血腦屏障受損而導致腦內(nèi)多發(fā)性局灶性水腫或彌漫性腦水腫，可累及腦干及皮層，從而出現(xiàn)局灶性神經(jīng)功能缺失或昏迷等臨床癥狀，并隨皮層激素的應用而迅速緩解；（3）促甲狀腺激素釋放激素（TRH）的毒性效應致??；（4）自身抗神經(jīng)細胞抗體或α-烯醇化酶（NAE）抗體與甲狀腺組織和中樞神經(jīng)系統(tǒng)共有的抗原發(fā)生自身免疫反應而致病[16]。腦和甲狀腺同時存在相同自身抗原，抗體作用其共同抗原，故可造成甲狀腺組織和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的共同損傷[17]。Fujii A 等[18]在橋本腦?。℉E）患者的人體血清中發(fā)現(xiàn)了抗α-烯醇化酶中氨基末端抗體（抗NAE），抗NAE 可視為是診斷HE 的一種特異性生物標志。同時Yoneda M等[19]對于25 例符合HE 診斷標準的患者進行抗NAE 自身抗體檢測，研究發(fā)現(xiàn)，HE 患者血清中抗NAE 自身抗體患病率很高，占68%，無腦病的HT 患者占10%，這一結果表明，除甲狀腺自身抗體，抗NAE自身抗體，也可被視為是診斷HE 的血清特異性生物標志之一。

1.1 橋本腦病與甲狀腺抗體有一定關聯(lián)

沒有證據(jù)表明甲狀腺抗體在HE 發(fā)病機制中的具有診斷性作用，但可能與自身免疫異常相關。HE 常伴自身免疫疾病，如：重癥肌無力、腎小球腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關節(jié)炎、干燥綜合征等，并且由于腦脊液的炎性表現(xiàn)，激素治療有效等，可推測HE 屬于自身免疫疾病。Mocellin R等[20]對于一項研究中發(fā)現(xiàn)，20 名橋本腦病患者中，（30%）的患者同時患有I 型糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和干燥綜合征，支持了該觀點。

而大多數(shù)學者認為盡管HE 與自身免疫性甲狀腺疾病相關，TPO-Ab 和TG-Ab 為鞘內(nèi)合成，但其滴度檢測僅有助于HE 的診斷和治療反應的參考標志。Ferracci F 等[21]卻在對6 名HE 患者及21 名其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病對照患者中研究發(fā)現(xiàn)，只有HE患者的腦脊液中發(fā)現(xiàn)了甲狀腺自身抗體和循環(huán)免疫復合物（CIC），且甲狀腺功能正常，對HE 患者高劑量甲基潑尼松龍治療后，癥狀均明顯改善且血清和腦脊液中甲狀腺自身抗體滴度降低。Alixandria A 等[22]認為HE 是自身免疫性甲狀腺炎的一種并發(fā)癥。然而，Mocellin R 等[20]研究發(fā)現(xiàn)，由于血漿甲狀腺抗體對診斷HE 特異性較低，改為檢測疑似HE 患者的血液和腦脊液，腦脊液中甲狀腺抗體異常升高者占62%～75%，然而在確診患有HE 的患者的腦脊液中并不能準確檢測到甲狀腺抗體的增高。盡管甲狀腺自身抗體在HE 疾病中的致病作用尚不清楚，但血清甲狀腺抗體在疾病的非活動期明顯存在，甲狀腺抗體可作為HE 的輔助診斷，在不明原因的急性和亞急性腦病患者中可以進行甲狀腺抗體和CIC 的檢測，檢測若為陰性，可相對作為HE 排除診斷的指標之一。

1.2 橋本腦病患者與甲狀腺功能變化

HE 大多數(shù)發(fā)生在甲狀腺功能減退和甲狀腺功能正常的患者中，少數(shù)患者伴甲狀腺功能亢進。Chang J S 等[23]通過對文獻中大量病例的分析研究中發(fā)現(xiàn)HE 的患者中跟據(jù)甲狀腺功能區(qū)分，可表現(xiàn)為伴有亞臨床甲狀腺功能減退者占35%，甲狀腺功能正常者占30%，明顯甲狀腺功能減退者占20%，甲狀腺功能亢進者占7%左右。HE 多伴有甲狀腺抗體升高，并且同時患有甲狀腺功能減退者居多，腦病是否由甲狀腺功能減退引起，甲狀腺功能減退危象可導致大腦功能紊亂，包括警覺性、情緒和認知能力下降，甚至粘液性水腫性昏迷，還可導致低幅度腦電圖改變和腦脊液蛋白濃度的升高。所有這些變化均可通過左甲狀腺素治療得到改善[24]。

然而甲狀腺激素水平的升高和降低均可能會影響大腦功能，臨床中甲狀腺毒癥，會發(fā)生甲狀腺激素的升高，可形成甲狀腺風暴，也可影響大腦功能，也會表現(xiàn)為行為意識的改變甚至昏迷等。但HE 不同于甲狀腺毒癥和甲減危象，這些神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥很大程度上同甲狀腺激素水平有關，而與其他已知原因無關，況且目前暫無資料顯示HE 的意識行為變化同甲狀腺功能亢進或減退相關[25]。由于HE 病情表現(xiàn)復雜多樣，且與許多神經(jīng)系統(tǒng)性疾病癥狀相似，容易造成誤診和漏診，所以需要與其他疾病進行鑒別，減少誤診和漏診的發(fā)生，因此，早期診斷和及時治療尤為重要。

2 臨床表現(xiàn)

HE 臨床表現(xiàn)復雜，并且無特異性癥狀，易與朊蛋白病、癲癇持續(xù)狀態(tài)、邊緣性腦炎、急性播散性腦脊髓炎等疾病造成混淆，容易造成誤診、漏診影響治療[26]。臨床表現(xiàn)可分為兩種：（1）血管炎型且以中風樣為發(fā)作特點，起病急，同時可能伴有意識模糊、認知障礙、癲癇等癥狀；（2）伴有精神逐步惡化的漸進擴展型，初期病情隱匿，伴有嚴重記憶障礙、癡呆、焦慮、亢奮、淡漠、自閉等癥狀，意識可能逐漸或相當快速轉(zhuǎn)化為嗜睡甚至昏迷，癲癇頻繁發(fā)作，也會出現(xiàn)共濟失調(diào)、震顫、肌痙攣等癥狀[27]。腦病通周常在一發(fā)生，通常表現(xiàn)為復發(fā)或緩解的過程[28]，通常認知功能障礙，包括記內(nèi)憶或語言功能障礙；癲癇發(fā)作包括局灶性癇病、全身性癲癇、復雜部分發(fā)作性癇病和癥狀性癇病。Mocellin R 等[20]研究發(fā)現(xiàn)，HE 可能被診斷為不明原因性癲癇或腦病，癲癇是成年人最常見的HE 表現(xiàn)之一，而全身強直-陣攣發(fā)作的癲癇是兒童最常見的癲癇表現(xiàn)；震顫包括眼球震顫和鄂部震顫[19]。

HE 多以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為主要表現(xiàn)，Chang J等[23]在研究中發(fā)現(xiàn)，臨床表現(xiàn)中伴有癲癇和意識障礙的患者占51%，伴有認知障礙和記憶障礙患者占48%，伴有肌痙攣患者占32%，產(chǎn)生幻覺和患有精神疾病的患者占26%，伴中風癥狀患者占21%，出現(xiàn)震顫和非自主運動患者占12%，伴有語言功能障礙者占8%，產(chǎn)生共濟失調(diào)者占6%。

其中，Yujin Lee 等[29]研究發(fā)現(xiàn)，既往沒有精神病史和精神異常表現(xiàn)的患者中，同時出現(xiàn)緊張和妄想綜合征，可能是HE 的一種新表現(xiàn)癥狀。這些癥狀包括情緒不穩(wěn)定、人格改變、幻覺、癲癇發(fā)作、精神錯亂和認知能力下降等，臨床可能會作出錯誤判斷，如誤診為：精神性抑郁癥、偏執(zhí)型精神分裂癥、躁郁癥或老年癡呆癥狂躁期。臨床對出現(xiàn)精神異常等患者應考慮對其進行甲狀腺功能的全面評估，包括對自身抗體、腦電圖、腦脊液等分析，避免出現(xiàn)誤診、漏診，同成年一樣，兒童人群表現(xiàn)也不盡相同，通常表現(xiàn)為認知功能下降甚至神經(jīng)精神錯亂、癲癇發(fā)作和產(chǎn)生幻覺等，同樣，女孩患病率仍較男孩患病率高[30]，老年人群中大多表現(xiàn)為認知的功能受損[31]。

HE 還伴有一些特殊臨床表現(xiàn)，可作為HE 發(fā)作或反復的提示性表現(xiàn)，如全身自感不適、頭痛、疲乏、肌痛還可伴有發(fā)燒等癥狀[19]。TingtingLu 等[32]通過對1 例患有HE 的21 歲女性報道，發(fā)現(xiàn)癲癇發(fā)作后發(fā)燒可能是HE 的臨床表現(xiàn)之一，由于自身免疫介導的中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎被認為可能是HE的發(fā)病機制，所以發(fā)燒可能是一種炎性表現(xiàn)，該患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）癥狀包括復發(fā)性全身性癲癇、意識水平低下、認知障礙和精神癥狀。在腦電圖和腦脊液中檢測慢波，腦脊液蛋白升高，甲狀腺抗體水平升高，該表現(xiàn)符合HE 的診斷標準，但同時應與甲狀腺風暴進行鑒別。甲狀腺風暴的中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為躁動、精神錯亂、精神病、昏迷、癲癇發(fā)作和昏迷，與HE 相似，但通過Burch和Wartofsky[33]提出的一個診斷甲狀腺風暴的點量表，其中45 分及以上的分數(shù)高度可提示甲狀腺風暴，通過評分測試鑒別兩種疾病，但同時也要考慮甲狀腺狀態(tài)。

3 實驗室檢查

HE 以神經(jīng)精神癥狀表現(xiàn)為主，主要表現(xiàn)為癲癇、肌痙攣、共濟失調(diào)和認知功能障礙等。HE 在實驗室檢查中表現(xiàn)復雜多樣，實驗室檢查主要包括以下幾個方面：（1）甲功檢查：甲狀腺功能正?；蜉p度減退，促甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）和抗甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）陽性，以甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）升高明顯，幾乎100%存在；Chong J Y 等[24]研究的85 例中有60 例檢測到多個抗體占71%，20 例中1 個抗體值正常占24%。甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）增高，幾乎是診斷HE 的必要條件之一；（2）腦電圖，90%可顯示異常，多呈彌漫性慢波，可有癲癇波；（3）腦脊液，蛋白水平輕到中度升高，同病程長短相關，細胞數(shù)多為正常[17]；（4）MRI：大多顯示正常，部分MRI 可顯示腦白質(zhì)多病灶異常信號，表現(xiàn)為T2/FLAIR 序列異常高信號，MRI 還可表現(xiàn)為缺血性改變、血管炎、血管性水腫、脫髓鞘等[34]；T2/FLAIR 序列異常高信號可位于大腦半球、小腦、腦干、丘腦、基底節(jié)等不同病位并且可以合并腦萎縮，融合性腦白質(zhì)（灰、白質(zhì)）可呈稍長或等T1、長T2 斑狀信號。Grommes C 等[35]認為HE是一種獨立于甲狀腺疾病的自身免疫性甲狀腺疾病的神經(jīng)并發(fā)癥，且MRI 發(fā)現(xiàn)大約50%的自身免疫性甲狀腺炎（SREAT）患者在T2 白質(zhì)和液體衰減反轉(zhuǎn)恢復（FLAIR）成像高信號改變，且無明顯強化，所以結合甲狀腺自身抗體的檢測，可共同作為HE 的鑒別診斷。不同疾病階段MRI 表現(xiàn)不同，HE 通過激素治療后，異常病灶可消失，MRI 顯示陰性。盡管HE 的臨床表現(xiàn)和MRI 表現(xiàn)均無明顯特異性，HE 的診斷仍依賴于臨床癥狀，但MRI 仍是診斷HE 的重要輔助手段之一[28]；（5）核磁共振或CT 多顯示正常，也可表現(xiàn)為非特異性或輕度萎縮樣改變。至今為止，腦電圖、腦脊液和核磁共振尚無法明確對HE 進行診斷[36]。

4 診斷及治療方案

對于橋本腦病的診斷目前尚無標準，一般認為符合以下條件即可被納入臨床診斷標準：（1）表現(xiàn)為神經(jīng)精神異常，包括認知功能障礙、癲癇發(fā)作、中風樣發(fā)作以及肌痙攣和震顫等一些自身行為的改變；（2）伴有甲狀腺自身抗體TPO-Ab 和TG-Ab 升高；（3）根據(jù)臨床表現(xiàn)排除全身性疾病，如敗血癥、肝衰竭、腎功能衰竭，通過腦脊液分析排除感染所導致的腦膜炎、腦炎、神經(jīng)疾病等，腦電圖排除癲癇疾病，影像學排除血管腫瘤性疾病等；（4）對于激素等治療敏感，效果反應良好。

目前對于HE 的治療，可選擇以下幾種治療方案：（1）糖皮質(zhì)激素治療，通常對于HE 的治療，筆者大多首選該療法，但過早中斷用藥會引起復發(fā)，糖皮質(zhì)激素藥物是HE 治療的首選藥物。治療方法通常選用甲潑尼龍500～1 000 mg/d 沖擊治療，5 d 后改為口服潑尼松60～80 mg/d 治療，通常1至6 周內(nèi)可緩解，治療4～6 周后可逐漸減低藥量，一般不低于6 個月，或者靜脈注射使用高劑量的甲基強的松龍等。（2）單純選用甲狀腺素治療，但也存在很大的爭議，Kothbauermargreiter I 等[27]回顧文獻資料中發(fā)現(xiàn)，對于臨床中出現(xiàn)的HE 患者或同時伴有甲狀腺功能減退的患者，單獨使用左甲狀腺素片治療后17%可得到改善，若聯(lián)合使用左甲狀腺素片和激素治療，可達到40%改善。相關研究報告顯示：約55%的HE 患者可出現(xiàn)亞臨床甲狀腺功能減退或明顯甲狀腺功能減退，其中17%的患者對左甲狀腺素片治療有效，40%對左甲狀腺素片和糖皮質(zhì)激素治療有效，有些患者對左甲狀腺素片治療反應不敏感[24]。Brain L 等[8]對1 例49 歲患有橋本腦病且同時患有甲狀腺功能減退的患者使用強的松龍激素治療，3 月后無明顯改善，后單純服用左甲狀腺素片，其神經(jīng)癥狀得到緩解，說明左甲狀腺素片治療有效。Grommes C 等[33]對1 個患HE 的14歲女孩進行地塞米松治療2 周后療效不佳，病情反復發(fā)作，后改用短期地塞米松配合長期左甲狀腺素片治療，病情得到有效控制。（3）其他形式的免疫調(diào)節(jié)方法，包括靜脈注射免疫球蛋白和血漿置換法，可用于激素治療無效或?qū)に刂委煯a(chǎn)生耐藥性的患者[36]。（4）還可以聯(lián)合使用其他免疫抑制性藥物，如環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤等聯(lián)合使用。（5）HE 患者容易患有骨質(zhì)疏松，可能與長期服用激素藥物有關。臨床治療可配合阿侖膦酸鈉片等藥物，補充鈣和維生素D。（6）目前對于HE 的糖皮質(zhì)激素治療可選用多種治療方案，服用劑量和時間可能有所不同，但通常為短時間內(nèi)大劑量給藥，隨后逐漸減少藥量，6～12 月內(nèi)可停藥[25]。還可以選用小劑量治療方法為：在3～5 d 內(nèi)連續(xù)1 g/d，盡管劑量較小，但仍可用于自身免疫性疾病，還可避免感染等副作用，低劑量口服激素可用于急性腦病，當腦水腫為主要癥狀時，還可以選用甘露醇注射，如果復發(fā)還可以選用脈沖療法，可與甲強龍結合[20-25]。

甲狀腺抗體增高是HE 的臨床特征之一，還包括中風樣發(fā)作，認知功能障礙以及一些自身行為的改變等神經(jīng)精神疾病，此外肌痙攣可能是HE 的發(fā)病先兆。所以要注意監(jiān)測病情，給予補液、鎮(zhèn)痛等治療。通常，癲癇發(fā)作需要進行抗癲癇治療，對于出現(xiàn)的神經(jīng)精神癥狀，還應給予抗精神藥物治療，如奧氮平和利培酮等，一些患者可能會對糖皮質(zhì)激素藥物產(chǎn)生耐藥性，故糖皮質(zhì)激素治療并不適用于所有人群。

5 展望

至今為止，腦電圖、腦脊液和核磁共振尚無法明確對HE 進行診斷，目前，還沒有相關資料可以證實甲狀腺球蛋白抗體升高與HE 的嚴重程度具有明顯相關性。然而，可將甲狀腺球蛋白抗體增高作為HE 的診斷指標之一，如果抗體陰性可作為HE的排除診斷。除了臨床特征外，腦電圖、腦脊液，MRI 已成為HE 診斷的重要輔助檢查，臨床中如果遇到未知原因的認知功能障礙，精神異常，昏迷，癲癇，以及表現(xiàn)有共濟失調(diào)，肌肉震顫的患者，尤其女性患者，應及時結合甲狀腺抗體和腦電圖、MRI 等相關檢查，考慮HE 的可能，及時治療。