李海嶸，陳關(guān)良，方小麗，蔡興赳，許榮麗，林慕如

(海南省人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，海南省臨床醫(yī)學(xué)研究院心血管病研究所，海南 ?？?570311)

21世紀(jì)以來(lái)，心力衰竭治療領(lǐng)域取得了顯著的進(jìn)步，但至今心力衰竭患者預(yù)后相較于腫瘤并未取得大幅度的改善[1-2]。心臟逆重構(gòu)的發(fā)現(xiàn)給傳統(tǒng)以糾正神經(jīng)—體液異常激活為主的心力衰竭治療策略提供了全新的思路，有望改善目前心力衰竭治療現(xiàn)狀[3-4]。已經(jīng)有許多關(guān)于逆向重構(gòu)的各種可能病理生理機(jī)制研究，基本認(rèn)同逆重構(gòu)現(xiàn)象根據(jù)預(yù)后可分為心肌復(fù)原和心肌緩解[5-6]，但仍不清楚各部分病理生理機(jī)制在整體上是如何相互協(xié)調(diào)以推動(dòng)心臟結(jié)構(gòu)和功能恢復(fù)，尤其是心肌復(fù)原和心肌緩解之間的關(guān)聯(lián)給研究者帶來(lái)巨大的困惑：兩個(gè)概念均描述心力衰竭在治療后，心臟結(jié)構(gòu)和功能恢復(fù)正常或趨近于正常，二者的區(qū)別在于預(yù)后是否有心力衰竭事件復(fù)發(fā)，這二者是同一種生物學(xué)過(guò)程的不同階段，還是兩種截然不同的生物學(xué)現(xiàn)象，仍不得而知。且目前通過(guò)患者預(yù)后結(jié)局來(lái)回顧性判斷心肌復(fù)原和心肌緩解的辦法嚴(yán)重滯后于臨床治療，不利于在疾病早期開(kāi)展前瞻性研究。為此，筆者嘗試從一個(gè)新的角度出發(fā)，借鑒材料學(xué)相關(guān)理論，提出假說(shuō)論述二者關(guān)聯(lián)，希望能夠開(kāi)拓思路，解決目前臨床遇到的困惑。

1 材料學(xué)之彈性變形和心肌復(fù)原

在材料學(xué)理論中，材料在一定程度的外力作用下產(chǎn)生變形，當(dāng)外力去除后，材料變形即可消失并能完全恢復(fù)原來(lái)形狀的性質(zhì)稱(chēng)為彈性。這種可恢復(fù)的變形稱(chēng)為彈性變形。彈性變形的重要特征是其可逆性，即受力作用后產(chǎn)生變形，卸除載荷后，變形消失，為非永久性變形[7]。心肌復(fù)原描述的是治療后與心臟重構(gòu)相關(guān)的分子、細(xì)胞、心肌和心室?guī)缀巫兓恼；A(yù)后不發(fā)生心力衰竭事件。表現(xiàn)形式是心臟結(jié)構(gòu)由原來(lái)心臟“變形”擴(kuò)大，功能減退，在移除血液動(dòng)力學(xué)過(guò)載后心臟大小、功能恢復(fù)正常，等同正常心臟。據(jù)此可以看出，彈性變形和心肌復(fù)原存在共通之處：去除“應(yīng)力”時(shí)，“材料”恢復(fù)到其原始狀態(tài)。本質(zhì)上是在一定范圍內(nèi)去除“應(yīng)力”，一個(gè)是構(gòu)成材料的原子恢復(fù)正常狀態(tài)，另一個(gè)是逆重構(gòu)相關(guān)的分子、細(xì)胞、心肌恢復(fù)正常狀態(tài)。材料彈性變形的“承受外力極限”是可通過(guò)數(shù)學(xué)模型推導(dǎo)的，而心肌復(fù)原的代償范圍是未知的，既然二者有平行的共通之處，在臨床上就存在以材料學(xué)彈性變形數(shù)學(xué)模型推導(dǎo)解釋心肌復(fù)原的代償范圍的可能性。

2 材料學(xué)之塑性變形和心肌緩解

如果在施加應(yīng)力期間材料的機(jī)械性質(zhì)不可逆地改變，使得當(dāng)去除應(yīng)力時(shí)，物體將僅返回其原始狀態(tài)的一部分，這被稱(chēng)為塑性變形。心肌緩解描述的是治療后與心臟重構(gòu)相關(guān)的分子、細(xì)胞、心肌和心室?guī)缀巫兓内吔；?，在正?；虍惓Ｑ鲃?dòng)力學(xué)情況下可再次發(fā)生心力衰竭事件。表現(xiàn)形式是心臟結(jié)構(gòu)由原來(lái)心臟“變形”擴(kuò)大，功能減退，移除血液動(dòng)力學(xué)過(guò)載后心臟大小、功能恢復(fù)僅是趨近正常，但只是外在形式視同正常，內(nèi)在已經(jīng)發(fā)生不可逆性改變。塑性變形和心肌緩解也存在共通之處：去除“應(yīng)力”時(shí)“材料”僅能恢復(fù)到其原始狀態(tài)的一部分。本質(zhì)上是在超出一定范圍內(nèi)去除“應(yīng)力”，一個(gè)是構(gòu)成材料的原子間位錯(cuò)通過(guò)滑移、攀移或?qū)\生的方式發(fā)生的永久性變形，另一個(gè)是心臟重構(gòu)相關(guān)的部分分子、細(xì)胞、心肌發(fā)生了不可逆的損傷。由此可見(jiàn)，彈性變形和心肌復(fù)原以及塑性變形和心肌緩解之間均存在平行關(guān)系。

彈性變形和塑性變形是同一材料在不同應(yīng)力下的應(yīng)變關(guān)系，而當(dāng)應(yīng)力達(dá)到某一值，材料將不會(huì)自行恢復(fù)原狀，此一應(yīng)力值，稱(chēng)為彈性限度，用kg/cm2[帕]表示。若材料所承受的應(yīng)力小于彈性限度，則可以自行恢復(fù)原狀。因此，筆者認(rèn)為，心肌復(fù)原和心肌緩解屬于同一種生物學(xué)過(guò)程的不同階段，二者之間也存在“彈性限度”，姑且稱(chēng)之為“重構(gòu)限度”，心肌受到的損傷小于重構(gòu)限度則發(fā)生心肌復(fù)原，超過(guò)這一限度發(fā)生心肌緩解。那心肌復(fù)原和心肌緩解之間的“重構(gòu)限度”是什么?又該如何表述呢?

3 材料學(xué)之彈性限度和“重構(gòu)限度”

彈性限度反映了彈性變形過(guò)渡到塑性變形取決于原子間結(jié)合力這一本質(zhì)現(xiàn)象。原子處于平衡位置時(shí)，其原子間距為r，勢(shì)能U處于最低位置，相互作用力為0，這是最穩(wěn)定的狀態(tài)。當(dāng)原子受力后將偏離其平衡位置，原子間距增大時(shí)將產(chǎn)生引力；原子間距減小時(shí)將產(chǎn)生斥力。這樣，外力去除后，原子都會(huì)回到其原來(lái)的位置，所產(chǎn)生的變形便會(huì)消失，材料形態(tài)恢復(fù)原始狀態(tài)，超出原子受力范圍，就不能回復(fù)原來(lái)位置，材料形態(tài)發(fā)生不可逆變化，發(fā)生的永久性變形。彈性限度本質(zhì)是力學(xué)現(xiàn)象。但人體內(nèi)逆重構(gòu)的變化就更為復(fù)雜了，目前研究顯示與逆重構(gòu)相關(guān)的變化有：心肌細(xì)胞外在形態(tài)改變和內(nèi)在生物學(xué)變化(包括胚胎基因表達(dá)改變、β1-腎上腺素能受體下調(diào)、興奮-收縮藕聯(lián)機(jī)制改變、細(xì)胞骨架蛋白的改變等)[8-9]，心肌細(xì)胞外成分也發(fā)生了許多重要的變化，包括細(xì)胞外基質(zhì)的體積和組成的變化，以及微血管密度的變化(微血管生成增加)等[10]。如果能夠明確其中具體哪一個(gè)機(jī)制是影響心肌復(fù)原和心肌緩解的始動(dòng)因素，那么這一機(jī)制的外在表現(xiàn)形式就是最合理的“重構(gòu)限度”，并據(jù)此可以得出“重構(gòu)限度”具體數(shù)值，超出“重構(gòu)限度”的人群發(fā)生心肌緩解，反之發(fā)生心肌復(fù)原。但恰恰是 “始動(dòng)因素”認(rèn)識(shí)的缺失才造成了目前心力衰竭逆重構(gòu)研究和臨床的困惑。對(duì)此，基于客觀事物的可分性和統(tǒng)一性的一對(duì)哲學(xué)范疇：部分只是整體的一個(gè)環(huán)節(jié)，離開(kāi)整體的要素只是特定的他物而不稱(chēng)其為部分，沒(méi)有整體就無(wú)所謂部分。所以筆者建議跳出思維桎梏，不再一味糾纏于探尋具體逆重構(gòu)“始動(dòng)因素”病理生理機(jī)制這一部分環(huán)節(jié)，而從尋找一個(gè)外在整體形式觀察指標(biāo)描述“重構(gòu)限度”。

逆重構(gòu)通常表述為心肌內(nèi)心肌細(xì)胞成分和非細(xì)胞成分發(fā)生有益的變化，代表了心肌細(xì)胞和非細(xì)胞成分各部分組成之間一系列綜合生物學(xué)變化的總和，外在的整體表現(xiàn)形式是解剖學(xué)上表現(xiàn)為左室容積和質(zhì)量趨近于正常，同時(shí)左室舒張末容積和壓力縮小，以及左心室結(jié)構(gòu)和組織的改變，伴隨著左室舒張末期壓力—容積關(guān)系向正常的轉(zhuǎn)變[3]。逆重構(gòu)這一特點(diǎn)符合客觀事物部分和整體的關(guān)系。同時(shí)，彈性變形和心肌復(fù)原以及塑性變形和心肌緩解之間均存在平行關(guān)系，并且心肌本質(zhì)上可以視作多糖、蛋白質(zhì)、類(lèi)脂等構(gòu)成的高聚物材料，其力學(xué)性質(zhì)理論上應(yīng)符合材料學(xué)理論，故筆者建議借鑒材料學(xué)理論中彈性限度表述“kg/cm2”(即單位面積內(nèi)受力大小)，用“左室舒張末期壓力/左室舒張末期容積(mmHg/mL)”，即單位容積內(nèi)壓力大小，表述“重構(gòu)限度”。心力衰竭患者心肌重構(gòu)在“重構(gòu)限度”內(nèi)，經(jīng)治療后發(fā)生心肌復(fù)原，超出“重構(gòu)限度”，則發(fā)生心肌恢復(fù)。這并非主觀臆想，相關(guān)研究已經(jīng)證實(shí)左室舒張末期壓力、左室舒張末期容積均與心力衰竭逆重構(gòu)相關(guān)[4，11]。值得注意的是，這一描述可能僅適用于非缺血性心力衰竭逆重構(gòu)，因?yàn)槿毖孕牧λソ咄殡S心肌細(xì)胞成分和非細(xì)胞成分由于損傷而斷裂，往往不能發(fā)生心肌復(fù)原(這一點(diǎn)恰恰對(duì)應(yīng)的是材料學(xué)上的脆性變形概念，屬永久性變形)。這也和目前研究觀察相符，文獻(xiàn)中大多數(shù)心肌復(fù)原的臨床實(shí)例發(fā)生在短暫損傷(如病毒感染、炎癥，毒性損傷[12])，而不是更長(zhǎng)時(shí)間的持續(xù)和/或永久性損傷(如心肌梗死、遺傳異常)[13]。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，逆重構(gòu)是目前心力衰竭治療領(lǐng)域新的熱點(diǎn)，作為一個(gè)新的研究方向，存在許多需要研究探索的地方，其中心肌復(fù)原和心肌緩解之間的關(guān)聯(lián)給研究者帶來(lái)巨大的困惑。為此，筆者嘗試從一個(gè)新的角度出發(fā)，提出“重構(gòu)限度”假說(shuō)論述二者關(guān)聯(lián)，假說(shuō)提出符合經(jīng)典“三段論”演繹推理：①大前提。心肌本質(zhì)上可以視作多糖、蛋白質(zhì)、類(lèi)脂等構(gòu)成的高聚物材料；②小前提。彈性變形和心肌復(fù)原以及塑性變形和心肌緩解之間均存在平行關(guān)系；③結(jié)論。心肌力學(xué)性質(zhì)描述應(yīng)符合材料學(xué)理論。這一假說(shuō)具有可驗(yàn)證性：選擇部分非缺血性心力衰竭患者，觀察一定時(shí)間內(nèi)“重構(gòu)限度”指標(biāo)與病程中發(fā)生心力衰竭心肌復(fù)原和心肌緩解的相關(guān)性，驗(yàn)證二者相關(guān)性后，根據(jù)ROC曲線分析“重構(gòu)限度”預(yù)測(cè)心肌復(fù)原和心肌緩解的效力，如有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，隨后尚需進(jìn)一步行前瞻性研究“重構(gòu)限度”判斷更大人群的心肌復(fù)原和心肌緩解的準(zhǔn)確性以證明該假說(shuō)。

這一假說(shuō)提出，有助于研究者對(duì)心肌復(fù)原和心肌緩解起點(diǎn)至終點(diǎn)期間的病理生理機(jī)制開(kāi)展研究，對(duì)比二者的異同從而找出病理生理機(jī)制上的“始動(dòng)因素”，預(yù)測(cè)心力衰竭患者預(yù)后，研發(fā)藥物作用新靶點(diǎn)。最后，作為醫(yī)務(wù)工作者，對(duì)于材料學(xué)理論理解存在一定局限性，假說(shuō)存在不成熟之處，例如是否通過(guò)高聚物材料學(xué)理論闡述更為合理，等等。有待進(jìn)一步同材料學(xué)和數(shù)學(xué)領(lǐng)域?qū)＜疑钊胩接?，甚至是作為一門(mén)專(zhuān)門(mén)的交叉學(xué)科深入研究后才能得出。