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        甘精胰島素300U/mL的藥代學(xué)和藥效學(xué)特征

        2020-01-02 06:26:46谷偉軍
        藥品評價(jià) 2019年17期
        關(guān)鍵詞:中位數(shù)低血糖胰島素

        谷偉軍

        中國人民解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科,北京 100853

        1 前言

        2014年世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì),全世界約8.5%的人口患有糖尿病,即有4.22億糖尿病患者,以及產(chǎn)生1760億美元的直接醫(yī)療費(fèi)用。不過各國糖尿病的情況有所差異,比如美國,擁有2130萬已確診的糖尿病患者和780萬尚未診斷的糖尿病患者。在過去30年,美國糖尿病患病率增加了4倍。1997年,約42.1%、26%、9.1%的糖尿病患者分別“僅服用口服降糖藥”、“僅用胰島素”與“胰島素和口服降糖藥聯(lián)用”。2011年,統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示更多的患者服用口服降糖藥(50.3%)、口服降糖藥+胰島素(13%),僅用胰島素的人群比例減少(17.8%)。

        基礎(chǔ)胰島素(例如長效胰島素)和餐時(shí)胰島素(例如速效胰島素)聯(lián)用是模擬生理性胰島素分泌模式的一種治療方法。部分2型糖尿病患者在確診后即有必要啟使胰島素治療,最常用的基礎(chǔ)胰島素就是Gla-100(濃度為100U/mL)。

        胰島素根據(jù)起效時(shí)間、達(dá)峰時(shí)間和作用維持時(shí)間的差異,分為五大類:速效、短效、中效、長效、超長效胰島素(見表1)。基礎(chǔ)胰島素降低糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c,HbA1c)和空腹血糖的療效基本是相似的,但低血糖風(fēng)險(xiǎn)卻存在差異。Gla-100藥代動力學(xué)持續(xù)時(shí)間長達(dá)24h,且無胰島素濃度峰值,低血糖事件少,尤其夜間低血糖發(fā)生較少,優(yōu)于中性魚精蛋白胰島素。盡管地特胰島素的維持期超過24h(但依據(jù)個(gè)體不同會有變異性),但與中性魚精蛋白胰島素相比較,其與Gla-100具有相同的降糖療效和安全終點(diǎn)。近期,濃縮型胰島素、超長效胰島素已在臨床上使用。作為基礎(chǔ)胰島素,這些制劑可以提供更精確和可預(yù)測的藥物代謝動力學(xué)特征,可減少變異性并改善安全性結(jié)局(如低血糖,夜間低血糖)。濃縮型胰島素可改善普通型胰島素注射體積過大、擴(kuò)散慢、吸收慢等問題。Gla-300的濃度是300U/mL(是Gla-100的3倍),皮下胰島素儲存池更小,有利于胰島素吸收和更好地預(yù)測藥效作用。

        Gla-300已在北美、歐洲、亞洲被批準(zhǔn)用于臨床。Gla-300在2015年2月25日被美國食品與藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批準(zhǔn)上市,這主要基于EDITION計(jì)劃。該項(xiàng)計(jì)劃是開放標(biāo)簽、隨機(jī)、平行、26周的一系列研究,其中兩個(gè)研究額外延長了6個(gè)月,評估了Gla-300和Gla-100在1型和2型糖尿病中的療效、安全性。表2匯總了EDITION計(jì)劃的設(shè)計(jì)。本文將回顧與評估Gla-300的藥物代謝動力學(xué)和藥物效應(yīng)動力學(xué),以及其在臨床糖尿病患者中的應(yīng)用情況,目前進(jìn)行中的研究(見表3)。

        2 化學(xué)和藥理學(xué)

        不同類型胰島素在皮下的溶解、解離、擴(kuò)散速度不同,導(dǎo)致起效時(shí)間、達(dá)峰時(shí)間、維持時(shí)間也有所不同。甘精胰島素通過基因工程原理重組胰島素氨基酸序列。甘精胰島素A鏈的第21位的天冬氨酸被甘氨酸取代。除此之外,Gla-300的B鏈C端增加了2個(gè)精氨酸殘基,這些殘基在體內(nèi)會被剪切成2種代謝產(chǎn)物。第一種代謝產(chǎn)物是21-甘氨酸人胰島素,另外一種是21-甘氨酸(但缺乏30位蘇氨酸)人胰島素。胰島素皮下注射后在皮下形成儲存池,偏酸性的胰島素在人體生理偏堿性的環(huán)境中會在儲存池中形成沉淀,并緩慢再溶解、釋放,最終和外周細(xì)胞胞膜上的胰島素受體結(jié)合。基于藥物代謝動力學(xué)特征,Gla-300被歸類于超長效基礎(chǔ)胰島素。

        表1 臨床應(yīng)用的胰島素制劑及其藥物代謝動力學(xué)特征

        表2 EDITION系列研究

        表3 目前Gla-300的在研項(xiàng)目

        3 藥物代謝動力學(xué)

        3.1 吸收和分布Gla-300可在四個(gè)皮下區(qū)域注射:腹部、大腿、臀部、上臂后部。研究顯示Gla-300吸收比Gla-100更慢。2個(gè)單中心、隨機(jī)、雙盲交叉設(shè)計(jì)研究比較了歐洲和日本1型糖尿病患者的藥代學(xué)終點(diǎn)特征。歐洲這項(xiàng)研究采用了正常葡萄糖鉗夾技術(shù)比較了Gla-300 0.4IU/kg、0.6IU/kg、0.9IU/kg與Gla-100 0.4IU/kg單次注射后的胰島素達(dá)峰時(shí)間(中位數(shù)),結(jié)果顯示,Gla-300不同劑量達(dá)峰時(shí)間(中位數(shù))分別為是12h(8~14h)、12h(12~18h)、16h(12~20h);Gla-100的達(dá)峰時(shí)間(中位數(shù))為12h(8~12h);日本這項(xiàng)研究同樣采用正常葡萄糖鉗夾試驗(yàn)比較了Gla-300(0.4IU/kg、0.6IU/kg)與Gla-100(0.4IU/kg)單次注射后胰島素達(dá)峰時(shí)間,結(jié)果發(fā)現(xiàn),Gla-300不同劑量的達(dá)峰時(shí)間(中位數(shù))分別為16h(12~16h)、14h(8~16h);Gla-100的達(dá)峰時(shí)間(中位數(shù))為8h(2~12h)。此外,Gla-300達(dá)到50%峰值的時(shí)間中位數(shù)也長于Gla-100,歐洲人群達(dá)到50%峰值的時(shí)間中位數(shù)要比日本人群更快一些。上述Gla-300和Gla-100劑量在歐洲人群達(dá)到50%峰值的時(shí)間分別為15h(12~19h)、17h(14~20h)、19h(17~19h)、13h(12~15h);日本人群達(dá)到50%峰值的時(shí)間分別為17h(13~19h)、18h(16~18h)、14h(12~15h)。

        一些研究證實(shí),多次給藥達(dá)到穩(wěn)態(tài)后,上述結(jié)果依然成立。一項(xiàng)1型糖尿病患者的單中心、雙盲、交叉設(shè)計(jì)研究評估了多天注射Gla-300 0.4IU/(kg·d)、Gla-100 0.4IU/(kg·d)(每天一次),8次注射后“達(dá)到50%胰島素時(shí)間曲線下的時(shí)間中位數(shù)”(簡稱:時(shí)間中位數(shù))。結(jié)果顯示,Gla-300的時(shí)間中位數(shù)比Gla-100更長,以24h為界點(diǎn),G l a-300的時(shí)間中位數(shù)為10.4(10~11)h;以36h為界點(diǎn),時(shí)間中位數(shù)為14(12~15)h;而Gla-100的上述兩值分別為9.6(9~10)h、10.9(10~12)h。提示Gla-300比Gla-100的胰島素曲線分布的更均勻。

        盡管隨著劑量增大、Gla-300胰島素血藥濃度會增加,但是Gla-300單次注射的胰島素峰值低于Gla-100(與劑量、種族無關(guān))。歐洲單次注射的研究中也發(fā)現(xiàn),Gla-300所有劑量水平(0.9IU/kg例外)都低于Gla-100血糖曲線下面積(延伸至36h)。

        Gla-300的日間變異度較低。在一項(xiàng)交叉設(shè)計(jì)研究中,研究者使用兩種類型胰島素(一種為單獨(dú)的Gla-300,另一種為Gla-300+胰島素穩(wěn)定劑)治療50例平均年齡在42歲,平均BMI為25.8 kg/m2的1型糖尿病患者。結(jié)果發(fā)現(xiàn),日間胰島素時(shí)間曲線下面積約有17%的變異度,胰島素峰值濃度約有33%變異度。此外,達(dá)50%胰島素時(shí)間曲線下面積的時(shí)間中位數(shù)在兩種劑型中非常相似,分別為10.8h和10.7h。

        3.2 代謝和排泄Gla-300在肝臟降解,通過腎臟排泄。甘精胰島素會被代謝成21a-甘氨酸-人胰島素(簡稱M1)和21-甘氨酸-30b-蘇氨酸胰島素(簡稱M2),其中M1是最主要的代謝產(chǎn)物。M1和M2均有較弱地與胰島素樣生長因子受體(IGF-1R)結(jié)合的能力。既往交叉研究顯示,Gla-300和Gla-100的代謝沒有差異,M1均是血液中的主要代謝產(chǎn)物。在一項(xiàng)1型糖尿病研究中,Gla-300組到達(dá)M1穩(wěn)定的時(shí)間比Gla-100要長一些(4dvs2d),Gla-300代謝終產(chǎn)物的半衰期也比Gla-100要長一些[(19±6.4)hvs(13.5±6.9)h]。此外,Gla-300的代謝物M1在36h仍可檢測到,而Gla-100的代謝物M1則僅可在32h前檢測到。

        4 特殊人群

        年齡、種族、性別對Gla-300吸收、分布、代謝、排泄的影響尚不清楚,也沒有Gla-300在2型糖尿病、肥胖患者中藥物代謝動力學(xué)數(shù)據(jù)。考慮到老年人、肥胖患者有潛在低血糖風(fēng)險(xiǎn),因此,用于這兩類人群要格外慎重。雖然藥物說明書提示用于上述兩類人群時(shí),兩類藥物在療效、安全性上沒有顯著差異,但是新的證據(jù)證實(shí),與Gla-100相比,Gla-300用于≥65歲的老年人時(shí)低血糖事件發(fā)生的更少,HbA1c更易達(dá)標(biāo)。在肥胖人群,盡管BMI差別較大,Gla-300的安全性和療效終點(diǎn)均相似。

        肝、腎功能損傷對Gla-300的藥物代謝動力學(xué)是否有影響尚不清楚,患有肝腎損傷的患者需要更頻繁地監(jiān)測血糖,以確定是否需要調(diào)整劑量。目前尚無研究評估Gla-300在妊娠期、哺乳期婦女、兒童中的安全性。內(nèi)源性胰島素可在人乳汁中檢測到,因此,哺乳期糖尿病患者使用Gla-300還需慎重,使用時(shí)可能需要調(diào)整劑量。

        5 藥物相互作用

        除所有與胰島素均有相互作用的藥物外,如可能會增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)的藥物(如糖尿病藥、普蘭林肽、磺胺類抗生素),會引起高血糖,減弱胰島素降糖效應(yīng)的藥物(如非典型抗精神病藥、糖皮質(zhì)激素、蛋白酶抑制劑);可能會增強(qiáng)或減弱胰島素作用的藥物(如酒精、β受體阻斷劑、可樂定、鋰鹽);以及某些可能會掩蓋低血糖癥狀的藥物(如β受體阻斷劑、可樂定、胍乙啶、利血平),幾乎沒有Gla-300與其它藥物相互作用的報(bào)道。以上列舉的藥物并不都包含在內(nèi),我們在使用Gla-300前還需仔細(xì)閱讀藥品說明書。

        6 藥物代謝動力學(xué)

        與Gla-100相比,Gla-300具有更長的藥物維持時(shí)間,原因是Gla-300是濃縮制劑,注射體積更小,溶解速度(從沉淀變成游離單體)更慢,經(jīng)過8天的連續(xù)用藥(0.4IU/kg),Gla-300可維持嚴(yán)格血糖穩(wěn)定(<5.8mmol/L)時(shí)間長達(dá)30h;而Gla-100只能維持25h。盡管Gla-300維持時(shí)間更長,但是達(dá)到穩(wěn)定濃度后發(fā)現(xiàn),Gla-300的降糖能力比Gla-100要弱27%(按體重計(jì)算,相同的給藥劑量),目前尚無具體解釋。所以,相同劑量下,Gla-300的血藥濃度低于Gla-100,需要更大的胰島素劑量。

        1型糖尿病患者的正常葡萄糖鉗夾試驗(yàn)證實(shí),Gla-300具有比Gla-100更穩(wěn)定的藥物活性和更加平穩(wěn)的24h血藥濃度分布,24h內(nèi)葡萄糖輸注量更加穩(wěn)定,波動極少。這些特征提示該胰島素具有更穩(wěn)定的降糖療效。

        59例1型糖尿病患者動態(tài)監(jiān)測血糖,研究發(fā)現(xiàn),Gla-300和Gla-100之間的血糖穩(wěn)態(tài)時(shí)間(維持在4.4~7.8mmol/L)沒有差異。另外一項(xiàng)在1型糖尿病患者中采用正常葡萄糖鉗夾試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),Gla-300的日內(nèi)血糖變異度更低,Gla-300的峰-谷比也低于Gla-100(1.7vs2.3)。結(jié)果提示Gla-300具有更小的血糖變異度,有可能減少高血糖和低血糖的發(fā)生。但由于個(gè)體差異,起始及劑量調(diào)整期仍需密切監(jiān)測血糖。

        7 安全性和耐受性

        EDITION系列研究之一——EDITION 1、2、3(均是在2型糖尿病患者中進(jìn)行,為期6個(gè)月)比較Gla-300和Gla-100的安全性和有效性。Gla-300的耐受性良好,兩組不良反應(yīng)事件(不包括低血糖)相似。此外,EDITION 1和2的延長期試驗(yàn)(延長至12個(gè)月)提示,Gla-300的耐受性依然良好。通過EDITION的匯總分析發(fā)現(xiàn),Gla-300的增重(0.51kg)低于Gla-100(0.79kg),但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前尚無證實(shí)Gla-300心血管安全性的臨床研究。

        低血糖是糖尿病管理中的重要安全問題,也是調(diào)整胰島素劑量到最佳的主要障礙。EDITION計(jì)劃將低血糖分為任何低血糖(確認(rèn)或非確認(rèn)的,有癥狀的或無癥狀的)、癥狀性低血糖(≤3.9mmol/L且有癥狀)、無癥狀性低血糖(≤3.9mmol/L且無癥狀)、嚴(yán)重低血糖(需要給予碳水化合物、胰高糖素或其他治療)四種類型。研究發(fā)現(xiàn)使用預(yù)混胰島素的1型糖尿病患者發(fā)生嚴(yán)重低血糖的比例最高,使用基礎(chǔ)胰島素或口服藥的2型糖尿病患者發(fā)生嚴(yán)重低血糖的比例最低。EDITION薈萃分析發(fā)現(xiàn),Gla-300的累積低血糖事件數(shù)量(全天)低于Gla-100。Gla-300的確認(rèn)或嚴(yán)重低血糖事件只有15.22次/(人·年),而Gla-100則有17.33次/(人·年),提示Gla-300安全性更佳。在確認(rèn)的夜間低血糖或嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生率方面,Gla-300只有2.10次/(人·年),Gla-100則是3.06次/(人·年),同樣提示Gla-300安全性更佳。

        低血糖的絕對風(fēng)險(xiǎn)取決于患者人群。在EDITION JP1研究中,接受Gla-300和Gla-100的患者存在低血糖和嚴(yán)重低血糖的比例為52.5%vs66.1%,絕對風(fēng)險(xiǎn)值13.6%。在EDITION JP2研究中,夜間或嚴(yán)重低血糖的絕對風(fēng)險(xiǎn)值相似(14.2%)。匯總分析EDITION系列研究(包括延長期的研究)發(fā)現(xiàn),夜間、嚴(yán)重、確認(rèn)低血糖的絕對風(fēng)險(xiǎn)值是5.7%~8.0%。

        總之,EDITION研究及匯總分析證明了Gla-300的耐受性和安全性。盡管很多單個(gè)研究的基線特征不同,但是設(shè)計(jì)相似。EDITION 1、2、3研究中在Gla-300與Gla-100組均未發(fā)現(xiàn)抗胰島素抗體產(chǎn)生。

        EDITION JP1和JP2研究評估了日本1型和2型糖尿病患者的低血糖風(fēng)險(xiǎn)。在兩個(gè)研究中,Gla-300比Gla-100具有更少的夜間低血糖,全天任何時(shí)段的低血糖發(fā)生率也較低,也未發(fā)現(xiàn)與注射相關(guān)的低血糖或不良事件。這兩個(gè)研究中的其他不良事件發(fā)生率與其他EDITION系列研究相似。

        8 臨床意義

        總體而言,Gla-300在藥物代謝動力學(xué)方面的改進(jìn)使其具有可好的預(yù)測性、穩(wěn)定性、持續(xù)性。此外,還需開展Gla-300和其他濃縮型胰島素(比如德谷胰島素U-200)的頭對頭研究。

        EDITION研究將6個(gè)月后HbA1c降幅作為主要研究終點(diǎn),次要終點(diǎn)值包括空腹血糖變化、HbA1c(<6.5%,或<7%)達(dá)標(biāo)率、8點(diǎn)血糖監(jiān)測變化、從基線到終點(diǎn)(6個(gè)月)的胰島素劑量變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn),Gla-300在主要終點(diǎn)值上(1型糖尿病HbA1c降幅為0.4%,2型糖尿病HbA1c降幅為0.8%)不劣于Gla-100。Gla-300在2型糖尿病中增重0.2kg,與Gla-100相似。

        盡管Gla-300與Gla-100在低血糖發(fā)生率方面差異較小,但Gla-300在降低任何時(shí)段低血糖、夜間低血糖方面還是具有優(yōu)勢,對于起始基礎(chǔ)胰島素治療同時(shí)又擔(dān)心低血糖的患者,或?qū)で蟾蜒强刂魄业脱秋L(fēng)險(xiǎn)較低的患者,提供了可行的新的選擇。但仍有諸多問題尚未闡明,比如Gla-300長期(超過52周)療效和安全性還有待進(jìn)一步研究;Gla-300對反復(fù)發(fā)作低血糖或嚴(yán)重低血糖的糖尿病患者的影響也還未知 (因?yàn)镋DITION研究未招募此類患者)。

        甘精胰島素預(yù)填充筆注射溶液(商品名:Toujeo SoloStar,賽諾菲安萬特公司)是一種用完就棄、預(yù)先填充好的胰島素制劑,可用于1型或2型糖尿病患者皮下注射(每日一次,腹部、大腿、上臂)。目前制劑只有預(yù)填充筆,每支筆含有450IU的Gla-300,每一個(gè)包裝盒內(nèi)含有三只筆(合計(jì)1350IU),每次注射劑量最大為80IU。

        Gla-300與其他藥物的聯(lián)合使用效果尚不清楚。Gla-300也不能和其他類型胰島素混合使用,原因是其稀釋液pH較低。當(dāng)患者使用Gla-300時(shí),起始劑量可以從估算量的1/3~1/2開始,1型糖尿病按0.2~0.4IU/(kg·d),2型糖尿病按0.2IU/(kg·d),并根據(jù)患者反應(yīng)和血糖監(jiān)測進(jìn)行調(diào)整。目前一項(xiàng)研究(從EDITION 1和2選取的亞組人群)評估了靈活給藥(21~27h給藥,時(shí)間不固定)與固定給藥(嚴(yán)格按每24h給藥)的差別,結(jié)果發(fā)現(xiàn),兩者在療效和安全性方面沒有差異。起始給藥或劑量調(diào)整后3~4d不應(yīng)進(jìn)行調(diào)整,因?yàn)?d以后血藥濃度才可達(dá)到穩(wěn)態(tài)。

        9 結(jié)論

        Gla-300與Gla-100在1型和2型糖尿病中具有相似的降糖療效,但低血糖風(fēng)險(xiǎn)更小。Gla-300改善后的具有可預(yù)測性的藥物代謝動力學(xué)特征,有助于其更穩(wěn)定、持久地發(fā)揮藥物作用。因此,對于希望改善血糖、又不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)的患者來說Gla-300可能是一種更好的選擇。但仍需開展一些與相關(guān)藥物頭對頭的長期對比臨床研究來進(jìn)一步確證。總之,Gla-300作為基礎(chǔ)胰島素,對1型和2型糖尿病患者是一個(gè)新的治療選擇。

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