劉明，施樹珍，盧存存，高亞，蔡依彤，田金徽,,3

0 引言

乏氧又稱組織缺氧，是組織細(xì)胞內(nèi)氧氣的供需不平衡所致，分為慢性缺氧和急性缺氧，它會(huì)造成組織細(xì)胞的生物功能缺陷[1]。一般來說，正常人體能通過自身調(diào)節(jié)使組織耗氧量與血流量相匹配從而避免組織細(xì)胞缺氧的發(fā)生[2]。但因腫瘤組織不具備正常的生理機(jī)能，出現(xiàn)乏氧細(xì)胞十分常見[3]。現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)腫瘤乏氧是引起癌癥治療耐受尤其是放療耐受的主要原因之一[4-5]。近年也有研究表明腫瘤乏氧與癌癥的惡性程度、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及再次復(fù)發(fā)存在密切關(guān)系[6-10]。因此，腫瘤乏氧成為了人類戰(zhàn)勝癌癥的巨大阻礙，但同時(shí)也為創(chuàng)新腫瘤療法提供了重要機(jī)遇[11]。所以，探索腫瘤乏氧的研究進(jìn)展和前沿?zé)狳c(diǎn)具有重大的臨床與科研指導(dǎo)意義。

科學(xué)計(jì)量學(xué)基于數(shù)學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)等學(xué)科，利用可視化及網(wǎng)絡(luò)相關(guān)技術(shù)等探究某一領(lǐng)域的歷史發(fā)展和前沿?zé)狳c(diǎn)，并構(gòu)建該領(lǐng)域的整體發(fā)展概況與知識(shí)圖譜[12-14]。目前尚未見腫瘤乏氧研究的相關(guān)科學(xué)計(jì)量學(xué)分析。因此，本文通過系統(tǒng)檢索Web of Science（WOS）數(shù)據(jù)庫中腫瘤乏氧研究相關(guān)文獻(xiàn)，分析腫瘤乏氧的發(fā)展現(xiàn)狀及前沿?zé)狳c(diǎn)，以期為從事腫瘤乏氧的科研工作者、臨床醫(yī)生和患者提供借鑒與參考。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索及數(shù)據(jù)來源

本文以WOS數(shù)據(jù)庫核心合集為數(shù)據(jù)源，兩位作者分別收集相關(guān)檢索詞，制定檢索策略；而后核對(duì)并討論，意見不統(tǒng)一時(shí)，通過第三位作者裁定，并制定最終的檢索策略。具體檢索策略如下：（TS=（neoplasia* OR neoplasm* OR tumor OR tumors OR tumour OR tumours OR cancer OR cancers OR malignant OR malignants OR malignancy OR malignancies OR phyma OR phymas OR sarcoma OR sarcomas OR sarcoid OR sarcoids）AND TS=（"oxygen deficiency" OR "deficiency oxygen" OR"deficiencies oxygen" OR "oxygen deficiencies" OR hypoxemia OR anoxia OR anoxemia OR "oxygen deficit" OR "oxygen want" OR pneumatorexis OR oxygen-poor OR "oxygen poor"））OR（TS=（"tumor hypoxia" OR "hypoxia tumor" OR "hypoxias tumor"OR "tumor hypoxias" OR "tumor cell hypoxia" OR"cell hypoxia tumor" OR "cell hypoxias tumor" OR"hypoxia tumor cell" OR "hypoxias tumor cell" OR"tumor lack oxygen" OR "tumor cell hypoxias" OR"tumour hypoxia" OR "hypoxia tumour" OR "hypoxias tumour" OR "tumour hypoxias" OR "tumour cell hypoxia" OR "cell hypoxia tumour" OR "cell hypoxias tumour" OR "hypoxia tumour cell" OR "hypoxias tumour cell" OR "tumour lack oxygen" OR "tumour cell hypoxias" OR "cancer hypoxia" OR "hypoxia cancer" OR "hypoxias cancer" OR "cancer hypoxias" OR"cancer cell hypoxia" OR "cell hypoxia cancer" OR"cell hypoxias cancer" OR "hypoxia cancer cell" OR"hypoxias cancer cell" OR "cancer lack oxygen" OR"cancer cell hypoxias"））。初步檢索完成后，按納入標(biāo)準(zhǔn)納入文獻(xiàn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間為建庫至2018年12月31日，包括在線優(yōu)先發(fā)表文獻(xiàn)；（2）文獻(xiàn)類型為“ARTICLE”和“REVIEW”；（3）文獻(xiàn)內(nèi)容與腫瘤乏氧相關(guān)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）會(huì)議論文、信件及評(píng)論等文獻(xiàn)；（2）研究主題與腫瘤乏氧無關(guān)者。文獻(xiàn)的篩選由兩組人員分別在網(wǎng)頁上進(jìn)行，核對(duì)并通過討論或通過第三組人員處理不一致意見。為避免數(shù)據(jù)庫更新引起的誤差，所有數(shù)據(jù)檢索、篩選及下載在2019年4月15日完成。

1.2 數(shù)據(jù)分析

利用WOS數(shù)據(jù)庫的在線分析功能對(duì)檢索結(jié)果的年份、國(guó)家、機(jī)構(gòu)、作者及來源期刊進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。同時(shí)利用CiteSpace5.4.R1軟件分別構(gòu)建國(guó)家、機(jī)構(gòu)、作者各自的合作網(wǎng)絡(luò)以及參考文獻(xiàn)的共被引網(wǎng)絡(luò)；利用VOSviewer 1.6.10軟件統(tǒng)計(jì)分析并構(gòu)建關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)。并利用Excel 2016統(tǒng)計(jì)分析腫瘤乏氧研究的年發(fā)表量、國(guó)家（包括H指數(shù)：通過計(jì)算國(guó)家的學(xué)術(shù)產(chǎn)出數(shù)量和被引數(shù)來衡量其影響力的一個(gè)指標(biāo)）、機(jī)構(gòu)、期刊、作者、關(guān)鍵詞的頻次和引文情況。相關(guān)參數(shù)設(shè)定：（1）CiteSpace 5.4.R1軟件：時(shí)間限定為1980—2018年，時(shí)間切片設(shè)置為1年，只提取分析結(jié)果的前20%成圖，其余參數(shù)均為默認(rèn)值。（2）VOSviewer 1.6.10軟件：僅提取共現(xiàn)次數(shù)前100的關(guān)鍵詞構(gòu)建關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)圖。

2 結(jié)果

2.1 年發(fā)文量分析結(jié)果

共獲得腫瘤乏氧研究文獻(xiàn)4 933篇。從整體上看，年發(fā)文量呈增多趨勢(shì)。前10年的發(fā)文量均未超過10篇，1991年發(fā)文量增至38篇，之后年均增加約12篇，2018年的年發(fā)文量達(dá)420篇，利用趨勢(shì)線二項(xiàng)式擬合預(yù)測(cè)2020年發(fā)表文獻(xiàn)在440篇左右，見圖1。

圖1 腫瘤乏氧研究數(shù)量變化趨勢(shì)Figure 1 Publication outputs and growth forecast in tumor hypoxic research

2.2 國(guó)家和機(jī)構(gòu)合作關(guān)系網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果

共有來自84個(gè)國(guó)家的3 604個(gè)機(jī)構(gòu)參與了腫瘤乏氧研究。各國(guó)家之間的合作關(guān)系強(qiáng)度不一。其中代表美國(guó)、英國(guó)、加拿大的節(jié)點(diǎn)外圈為紫色，表明具有很強(qiáng)的中介中心性；代表中國(guó)的節(jié)點(diǎn)為紅、黃色，表明中國(guó)最近幾年參與發(fā)文較多，見圖2A。圖2B顯示了各機(jī)構(gòu)之間合作關(guān)系緊密。其中代表多倫多大學(xué)、牛津大學(xué)、賓夕法尼亞大學(xué)的節(jié)點(diǎn)外圈為紫色，表示這些機(jī)構(gòu)具體較強(qiáng)的中介中心性。代表中國(guó)科學(xué)院的節(jié)點(diǎn)為紅、黃色，表示最近幾年參與發(fā)文多。

發(fā)文量位列前5位的國(guó)家分別是美國(guó)、中國(guó)、英國(guó)、德國(guó)和日本，發(fā)文量位列前5位的機(jī)構(gòu)分別是多倫多大學(xué)、斯坦福大學(xué)、牛津大學(xué)、杜克大學(xué)和斯隆凱特林癌癥研究中心。發(fā)文量前10的國(guó)家、機(jī)構(gòu)及數(shù)量見表1。

2.3 發(fā)文量前5位國(guó)家的H指數(shù)及文獻(xiàn)被引情況分析結(jié)果

美國(guó)的H指數(shù)最高、總被引次數(shù)最多（H指數(shù)=136,n=87 669），中國(guó)發(fā)文總數(shù)第二，但H指數(shù)在5位國(guó)家中最低（H指數(shù)=52）。均被引次數(shù)最多的是德國(guó)（n=54.56）。發(fā)文量前5位國(guó)家腫瘤乏氧研究總被引、均被引及H指數(shù)對(duì)比分析結(jié)果，見圖3。

圖2 國(guó)家(A)和機(jī)構(gòu)(B)合作關(guān)系網(wǎng)絡(luò)圖Figure 2 Network map of countries(A) and institutions(B)

2.4 作者合作關(guān)系和來源期刊分析結(jié)果

共20 157位作者參與發(fā)文。由圖4可知，參與腫瘤乏氧研究的各作者之間存在強(qiáng)度不一的合作關(guān)系。較大的幾個(gè)節(jié)點(diǎn)中心為綠色，往外漸變?yōu)榧t色，外圈為紫色，表示這些作者一直從事腫瘤乏氧的研究，且具有高度的中介中心性。其中，前3位作者分別是Vaupel P（n=82,1.66%）、Harris AL（n=70,1.42%）、Dewhirst MW（n=58,1.18%）。左下角紅、黃色節(jié)點(diǎn)代表的作者來自中國(guó)，內(nèi)部間合作關(guān)系密切，其中Liu Z（劉莊教授）參與發(fā)文最多。突發(fā)檢測(cè)（紅色）顯示Bussink J、Lambin P、Supuran CT、Wouters BG、Wilson WR等近期較活躍，參與發(fā)文多。4 933篇文獻(xiàn)分別刊載于1 240種不同的期刊上，位列前3位的期刊分別是International Journal of Radiation Oncology Biology Physics（n=175,IF2017=5.554）、Cancer Research（n=144,IF2017=9.13）和Radiotherapy Oncology（n=114,IF2017=4.942）。

表1 發(fā)文量前10位國(guó)家和機(jī)構(gòu)信息一覽表Table 1 Top 10 countries and institutions contributed to publications about tumor hypoxic research

圖3 發(fā)文量前5位國(guó)家腫瘤乏氧研究總被引、均被引及H指數(shù)對(duì)比分析Figure 3 Citation (all,median) and H-index of tumor hypoxic research in top 5 countries

2.5 被引文獻(xiàn)分析結(jié)果

共被引次數(shù)最多的前3篇文獻(xiàn)分別是“Wilson WR,2011,Nat Rev Cancer,V11,P393（n=272）”、“Hockel M,2001,Jnci J Natl Cancer I,V93,P266（n=228）”和“Semenza GL,2003,Nat Rev Cancer,V3,P721（n=209）”。被引次數(shù)最多的10篇文獻(xiàn)見表2。

圖4 作者合作網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖Figure 4 Network map of authors cooperation

圖5呈現(xiàn)了腫瘤乏氧研究參考文獻(xiàn)的共被引情況，最大的幾個(gè)節(jié)點(diǎn)外圈為紫色，代表被引次數(shù)多且具較大的中介中心性。Wilson WR,2011,Nat Rev Cancer,V11,P393這篇文獻(xiàn)的節(jié)點(diǎn)最大（紅、黃色），表示近年被大量引用。Chen Q,2016,Adv Mater,v28,P7129等文獻(xiàn)單獨(dú)形成一個(gè)共被引網(wǎng)絡(luò)。

表2 參考文獻(xiàn)共被引次數(shù)最多的10篇文獻(xiàn)Table 2 Top 10 co-cited references in tumor hypoxic research

圖5 參考文獻(xiàn)共被引網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖Figure 5 Network map of co-cited references

2.6 關(guān)鍵詞共現(xiàn)關(guān)系分析結(jié)果

利用VOSviewer 1.6.10分析納入文獻(xiàn)的關(guān)鍵詞，共獲得15 844個(gè)關(guān)鍵詞，抽取共現(xiàn)次數(shù)前100位關(guān)鍵詞進(jìn)行聚類分析發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵詞聚為4類，見圖6：紅色聚類與腫瘤乏氧細(xì)胞與因子相關(guān)，藍(lán)色聚類與腫瘤乏氧治療相關(guān)，黃色聚類與腫瘤乏氧預(yù)后相關(guān)，綠色聚類與腫瘤乏氧診斷相關(guān)。對(duì)同一概念不同表達(dá)形式的關(guān)鍵詞進(jìn)行合并，同時(shí)排除無實(shí)際意義的表達(dá)（如tumor hypoxia、hypoxia等）。其中radiotherapy（782）、PET（Positron Emission Tomography）（689）、expression（614）、cells（473）和angiogenesis（466）等共現(xiàn)次數(shù)居前5位，代表該領(lǐng)域的研究前沿與熱點(diǎn)。

3 討論

根據(jù)文獻(xiàn)的年發(fā)表量分析發(fā)現(xiàn)，文獻(xiàn)量以1991年為界明顯分為兩個(gè)時(shí)段。此前研究極少，表明腫瘤乏氧尚未引起足夠重視。此后年發(fā)表量保持15%左右增速，表明腫瘤乏氧的關(guān)注度越來越高。對(duì)國(guó)家和機(jī)構(gòu)分析發(fā)現(xiàn)，歐美國(guó)家和機(jī)構(gòu)參與發(fā)文最多，且發(fā)表的文獻(xiàn)質(zhì)量較高（H指數(shù)、總被引、均被引均領(lǐng)先），尤以美國(guó)及該國(guó)家大學(xué)為主。中國(guó)發(fā)文總量領(lǐng)先、被引率高，最近幾年發(fā)文尤多，以中國(guó)科學(xué)院為代表，表明國(guó)內(nèi)在腫瘤乏氧領(lǐng)域起步晚，但是發(fā)展速度快，為腫瘤乏氧的研究作出了巨大貢獻(xiàn)。歐美國(guó)家及機(jī)構(gòu)注重彼此間的合作，尤其是美國(guó)、英國(guó)與加拿大，及加拿大的多倫多大學(xué)、英國(guó)的牛津大學(xué)與美國(guó)的賓夕法尼亞大學(xué)，強(qiáng)于亞洲地區(qū)的國(guó)家與機(jī)構(gòu)。

期刊分析發(fā)現(xiàn)前10種期刊刊文量占19.48%，而刊文量超過10篇的期刊僅占7.9%，超過50%的期刊只刊載1篇文獻(xiàn)。表明腫瘤乏氧文獻(xiàn)集中刊載于少數(shù)期刊上，但分布較廣，與其他學(xué)科交叉較多。前10位期刊中，期刊Oncotarget未被SCI收錄，其他9個(gè)平均影響因子（IF2017）達(dá)6.357。50%以上的期刊影響因子在5以上，Clinical Cancer Research（IF2017=10.199）影響因子超過10。表明腫瘤乏氧的文獻(xiàn)質(zhì)量高、被關(guān)注度強(qiáng)。參與發(fā)文作者中，前10位作者人均發(fā)文超過53篇，發(fā)文占總量的10.83%，他們來自歐美國(guó)家，彼此之間合作度強(qiáng)，且專注于腫瘤乏氧研究，成果豐厚，在腫瘤乏氧領(lǐng)域具有重要地位。僅10%的作者發(fā)文超過10篇，77.94%的作者僅參與發(fā)表1篇文獻(xiàn)。表明參與腫瘤乏氧研究者較多，但專注腫瘤乏氧者仍偏少。突發(fā)性檢測(cè)發(fā)現(xiàn)很多作者在近5年非?；钴S，表明腫瘤乏氧在持續(xù)吸引研究者的關(guān)注。對(duì)前3位作者發(fā)文主題分析發(fā)現(xiàn)，Vaupel P（慕尼黑工業(yè)大學(xué)放射腫瘤學(xué)和放射治療系）主要從事于腫瘤乏氧與放療的研究[15-16]。Harris AL工作于牛津大學(xué)腫瘤學(xué)系，致力于腫瘤乏氧的分子生物學(xué)研究[17-18]。Dewhirst MW是杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院的放射腫瘤系教授，從事腫瘤放療的研究[19]。他們都從事于腫瘤乏氧的基礎(chǔ)性研究，科研能力強(qiáng)，是合作的理想人選。目前國(guó)內(nèi)參與發(fā)文最多的是蘇州納米科技協(xié)同創(chuàng)新中心的劉莊教授，其近年來從事生物材料與腫瘤納米技術(shù)研究，圍繞腫瘤診療中的若干挑戰(zhàn)性問題，發(fā)展了一系列新型納米探針用于體外生物檢測(cè)與活體分子影像，并探索了多種基于納米技術(shù)和生物材料的腫瘤光學(xué)治療、放射治療與免疫治療新策略[20]。

引文分析發(fā)現(xiàn)，形成單獨(dú)網(wǎng)絡(luò)的高被引文獻(xiàn)大多由劉莊教授團(tuán)隊(duì)發(fā)表，多數(shù)為納米材料與腫瘤乏氧關(guān)系的研究，多數(shù)被引是國(guó)內(nèi)作者所為，與國(guó)外文獻(xiàn)共被引關(guān)系弱[20]。Wilson WR（奧克蘭大學(xué)的癌癥研究中心）2011年發(fā)表在Nature Reviews Cancer（IF2017=42.784）上的一篇腫瘤乏氧治療的文獻(xiàn)共引次數(shù)最多[21]，尤其是近幾年被大量引用，表明腫瘤乏氧治療近期受到大量的關(guān)注。另外被引次數(shù)較多的2篇文獻(xiàn)分別由Hockel M和Semenza GL研究團(tuán)隊(duì)撰寫發(fā)表，其中前篇研究旨在明確腫瘤乏氧的定義，后篇研究探索了缺氧誘導(dǎo)因子1在乏氧腫瘤治療中的價(jià)值[2,22]；表明乏氧的診斷及乏氧因子吸引著研究者的注意力。

圖6 關(guān)鍵詞共現(xiàn)和聚類關(guān)系網(wǎng)絡(luò)圖Figure 6 Network map of cooccurrence keywords

出現(xiàn)次數(shù)前100位關(guān)鍵詞，頻次均大于66次。前5位關(guān)鍵詞出現(xiàn)次數(shù)在460次以上，分別是放療、PET、細(xì)胞、表達(dá)及血管生成，4個(gè)聚類分別關(guān)于腫瘤乏氧因子、乏氧診斷與治療、乏氧預(yù)后；這些都是腫瘤乏氧的研究前沿?zé)狳c(diǎn)。如，Vaupel曾在2018年提出缺氧誘導(dǎo)因子-1a（HIF-1a）在腫瘤靶向與免疫治療中的重要意義[23]。乏氧的檢測(cè)一直以來受到廣泛的關(guān)注[24]，近年來研究已經(jīng)證實(shí)PET聯(lián)合各種示蹤劑能夠準(zhǔn)確診斷腫瘤乏氧而輔助治療[25]。目前，公認(rèn)的克服腫瘤乏氧的方法有：（1）直接或間接增加腫瘤組織的含氧量[26-27]；（2）乏氧增敏劑能夠提高放療效果，如：2-硝基咪唑[28]；（3）生物還原劑能夠增強(qiáng)藥物對(duì)乏氧細(xì)胞的殺傷力，如1,2,4苯并三嗪[29]；（4）近年來研究發(fā)現(xiàn)巖藻聚糖二氧化錳納米粒子（Fucoidan-Manganese Dioxide Nanoparticles）能夠促進(jìn)腫瘤乏氧區(qū)的血管生成、改善缺氧而增強(qiáng)放療療效，用于治療耐藥胰腺癌的潛力巨大[30]。探索發(fā)現(xiàn)乏氧因子與癌癥轉(zhuǎn)移的關(guān)系能早期診斷癌癥的轉(zhuǎn)移，且相關(guān)因子有可能成為治療的靶點(diǎn)[31]。總之，目前研究者正努力的利用現(xiàn)代科技（如納米技術(shù)）探索腫瘤乏氧的真相，尤其是在診斷與治療領(lǐng)域。

本文首次從腫瘤乏氧文獻(xiàn)的國(guó)家、機(jī)構(gòu)、期刊、作者、參考文獻(xiàn)、關(guān)鍵詞等多方面系統(tǒng)的分析了腫瘤乏氧研究領(lǐng)域的發(fā)展現(xiàn)狀與前沿?zé)狳c(diǎn)。但本研究仍存在一定的局限性：（1）只分析了WOS數(shù)據(jù)庫核心合集收錄的腫瘤乏氧研究相關(guān)文獻(xiàn)，可能導(dǎo)致在數(shù)據(jù)源選擇上存在一定偏倚。（2）結(jié)果雖已經(jīng)過仔細(xì)核對(duì)，但仍存在作者重名的可能性。

綜上所述，歐美發(fā)達(dá)國(guó)家在腫瘤乏氧研究領(lǐng)域處于領(lǐng)先，腫瘤乏氧的診斷與治療仍是難題，尤其是如何克服乏氧引起的耐藥，腫瘤乏氧研究者和研究機(jī)構(gòu)應(yīng)該合作開展研究。