鄧康俐 ，崔殿生，羅波，賈全安，劉三河，黃雷，朱暉，魏少忠

0 引言

高危前列腺癌（prostate cancer,PCa）約占所有類型PCa的30%[1]。針對高危PCa的局部根治性治療策略可以獲得良好的局部腫瘤控制，同時可以降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的概率[2]。通常情況下，我們使用根治性外放射治療（external-beam radiotherapy,ExRT）和雄激素剝奪治療（androgen-deprivation therapy,ADT）聯(lián)合治療高危PCa[3]。而一系列研究表明，根治性前列腺切除術(shù)（radical prostatectomy,RP）同樣具有良好的局部腫瘤控制效果[4-6]。因此，美國泌尿外科協(xié)會和歐洲泌尿外科協(xié)會均支持RP聯(lián)合盆腔淋巴結(jié)清掃（pelvic lymph node dissection,PLND）作為高危局限性前列腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一[2,7]。

目前已有多項有關(guān)ExRT或RP治療高危前列腺癌的研究，但是尚無比較兩種治療方案差異的研究[8-9]。此外，兩種治療方案可能帶來的不良反應(yīng)也是我們需要討論的重要內(nèi)容。

本文是基于單中心的回顧性研究，通過比較ExRT和RP兩種根治性方案治療高危PCa患者的臨床療效差異，為高危前列腺癌的治療選擇作初步探索。

1 資料與方法

1.1病例收集

收集湖北省腫瘤醫(yī)院2009年6月—2018年9月診斷為T2b～4N0M0的共150例接受ExRT或RP治療的高危局限性前列腺癌患者。入選標(biāo)準(zhǔn)為未經(jīng)治療的、高危、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，病理證實為前列腺腺泡腺癌的患者。PSA≥20 ng/ml、cT3以上、GS≥8三項中任意一條即滿足高危定義。

所有患者均接受了完整的病史采集、體格檢查及實驗室檢查。影像學(xué)檢查包括CT或MRI，用以對疾病進(jìn)行臨床分期。此外，還有部分患者接受了PET/CT或前列腺特異性表面抗原（prostate specific membrane antigen,PSMA）PET/CT檢查。

患者治療后定期進(jìn)行隨訪包括PSA、體格及影像學(xué)檢查，通常PSA檢查為術(shù)后半年內(nèi)每月一次，半年之后每三月一次，兩年之后每半年一次直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展；影像學(xué)檢查為術(shù)后每半年一次，兩年之后每年進(jìn)行一次直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展，而體格檢查在每次隨訪時進(jìn)行，所有隨訪截止時間為2018年9月。當(dāng)出現(xiàn)生化復(fù)發(fā)（biochemical failure,BF）或影像學(xué)進(jìn)展時，患者將接受進(jìn)一步的檢查及治療，包括ADT、放射或骨治療。其中BF的定義為接受RP或ExRT治療后，PSA降低至≤0.1 ng/ml，繼續(xù)隨訪后當(dāng)首次出現(xiàn)PSA≥0.2 ng/ml（RP）或2 ng/ml（ExRT），再次復(fù)查時仍高于此數(shù)值，則首次出現(xiàn)高值的時間點為BF的起點。

輔助放療的概念是RP術(shù)后六月之內(nèi)接受的放射治療，此時沒有證據(jù)表明BF或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。而挽救性放療則是在RP術(shù)后出現(xiàn)BF或影像學(xué)證實的疾病進(jìn)展，但沒有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，此時接受的放射治療稱為挽救性放療。此外，當(dāng)患者出現(xiàn)切緣陽性或淋巴結(jié)陽性結(jié)果時需要接受輔助放療。

1.2 終點事件

收集患者年齡、既往史、隨訪時間、病理結(jié)果及PSA變化值等進(jìn)行分析。此外，主要研究終點為患者的無生化復(fù)發(fā)生存期（biochemical failurefree survival,BFFS），次要研究終點為無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期（distant metastasis-free survival,DMFS）、腫瘤特異性生存期（cancer-specific survival,CSS）及總生存期（overall survival,OS）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用IBM SPSS19.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。所有數(shù)據(jù)均使用Kaplan-Meier方法進(jìn)行比較。組間比較使用χ2檢驗。兩組患者間不同變量的比較使用Mann-Whitney U檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，所有檢驗均為雙側(cè)。

2 結(jié)果

150例患者中有88例接受ExRT治療，62例患者接受RP聯(lián)合PLND治療。患者的臨床數(shù)據(jù)見表1。兩組患者的臨床分期和GS差異無統(tǒng)計學(xué)意義。但是，初始PSA≥20ng/ml的患者中ExRT組顯著高于RP組（P=0.012）。

88例接受ExRT治療的患者中有86例同時接受了ADT治療，另外兩例患者由于心血管疾病等禁忌證未行ADT治療。62例接受RP治療的患者均同時進(jìn)行了PLND治療。62例RP治療的患者中有58例術(shù)后病理結(jié)果提示高危因素，包括腫瘤分期≥T3和（或）切緣陽性和（或）淋巴結(jié)陽性和（或）GS≥8。

表1 150例局限性高危前列腺癌患者臨床資料Table 1 Clinical characteristics of 150 localized high-risk prostate cancer patients

根治性、輔助性和挽救性ExRT的臨床數(shù)據(jù)見表2。三維適形放療（three-dimensional conformal radiotherapy,3D-CRT）或調(diào)強(qiáng)放療（intensity modulated radiation therapy,IMRT）技術(shù)被用于所有接受ExRT治療的患者。

在62例RP治療的患者中有18例隨后接受了輔助性放療，另外有25例患者由于疾病進(jìn)展或出現(xiàn)BF隨后接受了挽救性放療，見表2。上述這些接受了輔助性/挽救性放療的患者均同時聯(lián)合使用ADT。

表2 局限性高危前列腺癌患者接受根治性、輔助性和挽救性外放射治療的臨床數(shù)據(jù)Table 2 Clinical parameters of definitive,adjuvant,salvage external-beam radiotherapy for localized high-risk prostate cancer patients

接受挽救性ExRT治療的25例患者的中位PSA為1.68（0.32～58.6）ng/ml。其中PSA＜0.5 ng/ml、0.5 ng/ml＜PSA＜1.5 ng/ml以及PSA＞1.5 ng/ml的患者分別為2（8.0%）、10（40.0%）和13（52.0%）例。

ExRT組患者BF顯著低于RP組患者（23.9%vs.58.1%,P＜0.001），見表3，而BFFS顯著延長（96.2±7.4vs.38.7±4.6月，P＜0.001），見圖1。但是兩組間比較DMFS、CSS、OS差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，見圖2～4。

3 討論

目前針對局限性高危PCa的治療暫無統(tǒng)一的共識[5-6]。指南推薦的治療方案包括根治性ExRT+ADT或RP+PLND+/-輔助放療，根據(jù)患者是否有高危因素決定是否行術(shù)后輔助放療[2,7]。本研究結(jié)果表明接受RP治療后的BF顯著高于接受ExRT治療的患者（58.1%vs.23.9%,P＜0.001），而BFFS則顯著縮短（38.7±4.6vs.96.2±7.4,P＜0.001）。但是，兩組間比較DMFS、CSS和OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表3 兩組局限性高危前列腺癌患者的臨床療效比較Table 3 Comparison of clinical outcomes between ExRT and RP groups of high-risk prostate cancer patients

圖1 兩組局限性高危前列腺癌患者的無生化復(fù)發(fā)生存曲線圖Figure 1 Biochemical failure-free survival curves of localized high-risk prostate cancer patients treated with ExRT or RP

圖2 兩組局限性高危前列腺癌患者的無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存曲線圖Figure 2 Distant metastasis-free survival curves of localized high-risk prostate cancer patients treated with ExRT or RP

圖3 兩組局限性高危前列腺癌患者的癌癥特異性生存曲線圖Figure 3 Cancer-specific survival curves of localized highrisk prostate cancer patients treated with ExRT or RP

圖4 兩組局限性高危前列腺癌患者的總生存期生存曲線圖Figure 4 Overall survival curves of localized high-risk prostate cancer patients treated with ExRT or RP

大量研究已證明RP是高危PCa的一線治療方案，其中10年CSS達(dá)80%～90%，而五年BFFS為50%～70%[10-11]。但是，由于對高危PCa的定義有些許差別，各研究中心的數(shù)據(jù)有一些差距。本研究中，5年CSS為94.8%，5年BFFS為32.1%。

此外，針對RP術(shù)后出現(xiàn)BF或局部進(jìn)展的患者，繼續(xù)給予挽救性放療聯(lián)合ADT治療也取得了不錯的療效[12-15]。本研究中，62例接受RP治療的患者中有25例因為出現(xiàn)BF或局部進(jìn)展而接受了挽救性放療聯(lián)合ADT輔助治療。所有接受挽救性放療的患者中有48.0%的患者PSA≤1.5 ng/ml。

高危PCa的患者通常伴隨著淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而RP聯(lián)合PLND可以提供完整的分期從而為預(yù)后預(yù)測和輔助治療的選擇提供重要參考[4,10,16]。研究顯示擴(kuò)大PLND可以提高陽性淋巴結(jié)的檢出率同時可以提高患者的總生存期[16-18]。本研究中所有患者均接受了擴(kuò)大PLND，而平均去除的淋巴結(jié)為12枚，范圍為5～38枚。

放療劑量的增加可以獲得更好的無生化復(fù)發(fā)生存期[19-20]。此外，有研究報道放療劑量的增加可以提高腫瘤的局部控制、降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移并提高癌癥特異性生存期[19,21]。但是，上述研究中OS并未提高。因此，提示根治性放療后給予長期ADT輔助治療可能比單純提高放療劑量更能使患者獲益。本研究中，平均根治性ExRT的放療劑量為74 Gy（72～76 Gy），有97.7%的患者接受了長期ADT治療，僅有兩例患者因心血管疾病禁忌證而未行ADT治療。此外所有接受外放射治療的患者均接受了3D-CRT或IMRT治療。

本研究的局限在于回顧性研究的內(nèi)在缺陷以及相對較短的隨訪時間。此外，研究樣本的初始治療PSA分布不均以及兩組患者年齡和隨訪時間存在的統(tǒng)計學(xué)差異導(dǎo)致了選擇偏倚的產(chǎn)生。相較于RP組，ExRT組的患者年齡更大且具有更高的初始治療PSA，這可能與患者年齡較大不愿接受手術(shù)治療有關(guān)；而RP組患者的隨訪時間更短與近年來RP逐漸成為治療高危PCa的一線方案有關(guān)。

本研究表明，與RP相比，接受根治性ExRT治療的局限性高危PCa患者BF顯著降低，而BFFS顯著延長。但是，兩組間五年DMFS、CSS和OS比較均無顯著差異。未來需要設(shè)計隨機(jī)對照的前瞻性臨床研究來驗證該結(jié)論，為高危PCa患者的治療選擇提供更高等級的證據(jù)。