楊靜，汪洋，馮繡程，蔡紅兵

0 引言

卵巢癌是致死率排在首位的婦科腫瘤，確診時(shí)，75%患者已屬晚期[1]，腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（cytoreductive surgery,CRS）加術(shù)后鉑類(lèi)和紫杉類(lèi)的聯(lián)合化療是晚期卵巢癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方式。腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy,HIPEC）是一種腹腔惡性腫瘤治療手段，常被用于消化道腫瘤發(fā)生腹膜腔轉(zhuǎn)移的治療，目前已逐漸應(yīng)用于婦科惡性腫瘤，特別是晚期卵巢癌的治療[2]。晚期卵巢癌多伴有腹膜腔轉(zhuǎn)移和腹腔積液，這一特點(diǎn)與消化道腫瘤相似，借鑒HIPEC在消化道腫瘤治療中的經(jīng)驗(yàn)來(lái)預(yù)防和治療卵巢癌的腹腔轉(zhuǎn)移，已得到了越來(lái)越多的關(guān)注，其安全性和有效性也逐步得到證實(shí)[3-4]。

現(xiàn)階段我國(guó)對(duì)于HIPEC聯(lián)合靜脈化療是否會(huì)增加全身不良反應(yīng)發(fā)生的相關(guān)資料還不夠全面，HIPEC治療次數(shù)和化療藥物劑量的不同是否對(duì)卵巢癌治療的安全性有差異等目前尚不清楚。

本研究采用對(duì)照研究方法，在卵巢癌患者中行CRS+HIPEC并聯(lián)合全身靜脈化療，探討腹腔熱灌注化療治療卵巢癌是否會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生，為卵巢癌的腹腔熱灌注化療提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料收集

回顧性分析將我院2016年9月—2018年9月接受治療的163例卵巢癌患者的臨床資料，按照治療方法分為兩組：觀察組47例，所有患者腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后行腹腔熱灌注聯(lián)合全身靜脈化療，對(duì)照組116例，患者術(shù)后單純進(jìn)行全身靜脈化療。

記錄每位研究對(duì)象術(shù)前最近一次及每周期化療前的血清CA125水平及血常規(guī)（白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板、血紅蛋白計(jì)數(shù)）、凝血象（PT、APTT、D2聚體）、肝功能（谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶）、腎功能（肌酐、尿素氮、尿酸）、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)（白蛋白、血糖、甘油三酯、膽固醇、鉀、鈣、鎂）等，評(píng)估每周期化療后患者惡心、嘔吐、腹痛等程度。

術(shù)后通過(guò)電話(huà)隨訪記錄患者生存狀況，終點(diǎn)事件為死亡，總生存期（overall survival,OS）從術(shù)后第1天開(kāi)始至死亡為截點(diǎn)。隨訪截至2019年7月，隨訪截止后仍未發(fā)生終點(diǎn)事件的患者則將最后一次隨訪時(shí)間作為終點(diǎn)來(lái)計(jì)算OS。

1.2 治療方法

由婦科腫瘤醫(yī)生術(shù)中盡可能行最大程度CRS，并評(píng)估術(shù)后殘余瘤的大小。

滿(mǎn)意的CRS完成后，即行腹腔熱灌注化療。采用廣州保瑞醫(yī)療技術(shù)有限公司生產(chǎn)的BR-TRG-II型體腔熱灌注治療系統(tǒng)進(jìn)行腹腔熱灌注化療。將兩根進(jìn)水管分別放置于兩側(cè)膈肌下方，兩根出水管分別放置于左右髂窩。將3 000 ml 0.9%氯化鈉溶液注入無(wú)菌化療袋中，調(diào)配好化療液，置入化療儀中加熱，達(dá)預(yù)定溫度后（43±0.5℃），通過(guò)輸出泵注入腹腔，實(shí)現(xiàn)熱灌注化療。化療藥物一般選擇洛鉑（Lobaplatin,D219466,LBP）50 mg/m2，總的化療時(shí)間為60 min。

觀察組患者手術(shù)當(dāng)天、術(shù)后第3天和第5天共進(jìn)行3次腹腔熱灌注化療，術(shù)后7～10天進(jìn)行全身靜脈化療；對(duì)照組患者術(shù)后7～10天開(kāi)始行全身靜脈化療。化療方案為以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療，每21天為1周期?；熐昂蟪Ｒ?guī)行止吐、保肝、水化、利尿治療以減輕化療不良反應(yīng)。

1.3 不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

不良反應(yīng)按常見(jiàn)不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）5.0版分為1～5級(jí)。其中，1～2級(jí)代表輕度不良反應(yīng)；3～4級(jí)代表嚴(yán)重不良反應(yīng)，極易導(dǎo)致治療風(fēng)險(xiǎn)增大甚至危及生命；5級(jí)代表與不良事件相關(guān)的死亡。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示,采用χ2檢驗(yàn)研究?jī)蓚€(gè)分類(lèi)參數(shù)之間的相關(guān)性；采用Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析，Kaplan-Meier法描繪生存曲線(xiàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線(xiàn)情況對(duì)比

觀察組和對(duì)照組臨床一般資料對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可以進(jìn)行后續(xù)比較，見(jiàn)表1。

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比

對(duì)兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行比較，觀察組低蛋白血癥發(fā)生率高于對(duì)照組，而白細(xì)胞減少、血小板下降、腹脹及腹痛發(fā)生率低于對(duì)照組，其余不良反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，此外，在兩組3～4級(jí)不良反應(yīng)中，如貧血、白細(xì)胞減少、低蛋白血癥、低鉀血癥和低鈣血癥的發(fā)生率之間比較，差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表2。

2.3 腹腔熱灌注化療次數(shù)對(duì)不良反應(yīng)的影響

不同熱灌注次數(shù)患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，灌注次數(shù)＞2次時(shí)，D2聚體升高、低鈣血癥、血糖升高和惡心嘔吐的發(fā)生率升高，其余不良反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表3。

2.4 不良反應(yīng)對(duì)患者生存預(yù)后的影響

截至2019年7月，觀察組47人中死亡11人，存活33人，失訪3人，發(fā)生終點(diǎn)事件（死亡）的概率是23.40%，中位生存時(shí)間為20月，生存時(shí)間為5～34（20.51±7.68）月；對(duì)照組死亡34人，存活73人，失訪9人，中位生存時(shí)間為21月，生存時(shí)間為8～33（20.11±5.56）月，死亡的概率是29.31%。兩組患者生存曲線(xiàn)見(jiàn)圖1，總生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.15）。

表1 兩組患者基本臨床病理特征 (n(%))Table 1 Major clinicopathological characteristics of two groups (n(%))

為明確腹腔熱灌注治療后的不良反應(yīng)對(duì)卵巢癌患者生存情況的影響，將觀察組47例患者的貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少、低蛋白血癥、低鉀血癥、低鈣血癥、血糖增高、肝腎功能異常、腹痛腹脹、惡心等不良反應(yīng)納入Cox回歸模型，分析以上因素對(duì)OS的影響。結(jié)果顯示，未發(fā)生貧血和輕度貧血的患者生存狀況要優(yōu)于重度貧血的患者（P=0.037），未發(fā)生低蛋白血癥或僅有輕度低蛋白癥的患者和發(fā)生嚴(yán)重低蛋白血癥患者的生存狀況有明顯差異（P=0.025），其余不良反應(yīng)的發(fā)生對(duì)患者整體生存率沒(méi)有顯著影響（P＞0.05），見(jiàn)圖2。

3 討論

卵巢癌是婦科生殖系統(tǒng)惡性腫瘤中病死率最高的疾病，在疾病相關(guān)死亡率中位居惡性腫瘤第5位，且5年生存率不超過(guò)20%[5]，并且初始治療結(jié)束后，近75%的患者會(huì)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)[6]。HIPEC的本質(zhì)是在精準(zhǔn)恒溫、循環(huán)灌注、充盈腹腔的基礎(chǔ)上給予腹腔化療，在婦科腫瘤的治療中主要應(yīng)用于晚期卵巢癌[7]。與單純腹腔化療相比，HIPEC具有操作高度標(biāo)準(zhǔn)化、腫瘤負(fù)擔(dān)最低化、藥物接觸最優(yōu)化、熱療化療協(xié)同化等優(yōu)點(diǎn)。目前應(yīng)用于卵巢癌HIPEC治療的藥物主要是順鉑、卡鉑及奧沙利鉑等。順鉑的耳、腎、神經(jīng)及胃腸道等不良反應(yīng)顯著，奧沙利鉑和卡鉑的灌注溶液需用5%葡萄糖液，術(shù)中可引起血糖升高，熱效應(yīng)也會(huì)增強(qiáng)順鉑、卡鉑和奧沙利鉑的細(xì)胞毒性[8]，這些不足之處限制了其在腹腔灌注化療中的應(yīng)用。本研究選用的洛鉑是第三代鉑類(lèi)抗癌藥物，其作用與第一代順鉑和第二代卡鉑相當(dāng)，特別是與順鉑沒(méi)有交叉耐藥，而毒性與卡鉑相似。另外洛鉑對(duì)腫瘤敏感、分子量大、溶解度好，在0.9%氯化鈉溶液中穩(wěn)定。因此，從理論上來(lái)看，洛鉑腹腔熱灌注化療能提高化療的療效。目前臨床用于卵巢癌HIPEC治療的洛鉑劑量為50 mg/m2[7]，但其是否會(huì)增加患者的全身不良反應(yīng)暫沒(méi)有明確報(bào)道，這也是本次研究的重點(diǎn)。

表2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比 (n(%))Table 2 Comparison of incidence of adverse reactions between two groups (n(%))

表3 觀察組不同灌注次數(shù)不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比 (n(%))Table 3 Comparison of adverse reactions in observation group with different cycles of HIPEC (n(%))

圖1 觀察組與對(duì)照組患者OS比較Figure 1 Comparison of overall survival between two groups

圖2 貧血和低蛋白血癥對(duì)觀察組患者OS的影響Figure 2 Effect of anemia and hypoproteinemia on OS of observation group

文獻(xiàn)報(bào)道HIPEC治療后近期常見(jiàn)的并發(fā)癥和不良反應(yīng)主要有低蛋白血癥、貧血、白細(xì)胞減少、腎功能異常、凝血功能障礙以及消化道癥狀等[9-11]，這與本研究結(jié)果基本一致。由于腹腔熱灌注特殊的治療方式，反復(fù)引流易導(dǎo)致患者體液丟失引起低蛋白血癥，但兩組患者3～4級(jí)低蛋白血癥和其他嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，我們認(rèn)為腹腔熱灌注化療聯(lián)合全身靜脈化療并不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生，尤其是嚴(yán)重不良反應(yīng)。這一結(jié)果與美國(guó)外科醫(yī)師學(xué)會(huì)國(guó)家外科質(zhì)量改進(jìn)計(jì)劃（ACS NSQUIP）數(shù)據(jù)庫(kù)等多項(xiàng)研究的結(jié)論一致[4,12]。

此外，Hotouras等對(duì)HIPEC在復(fù)發(fā)性卵巢癌中的應(yīng)用進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，認(rèn)為接受過(guò)HIPEC治療的患者不良反應(yīng)發(fā)生率在13.3%～100%之間，3～4級(jí)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率始終在12%～30%之間[13]。也有研究表明，CRS聯(lián)合HIPEC治療的不良反應(yīng)平均發(fā)生率為33%左右[12]，3～4級(jí)嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率在12.6%～40%之間[11]，HIPEC聯(lián)合全身靜脈化療的病例中，也有8%～31%出現(xiàn)3～4級(jí)不良反應(yīng)[14]。而本研究發(fā)現(xiàn)，在卵巢癌患者中行CRS+HIPEC并聯(lián)合全身靜脈化療，各項(xiàng)不良反應(yīng)的發(fā)生率在2.13%～91.49%之間，平均發(fā)生率約為37.94%，其中，3～4級(jí)嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率為0～23.4%。另有研究[15]表明，CRS+HIPEC可延長(zhǎng)卵巢癌腹膜癌患者的總生存期，安全可行。

本研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于同樣接受腹腔熱灌注治療的患者來(lái)說(shuō)，進(jìn)行腹腔熱灌注≤2次或者＞2次對(duì)大部分不良反應(yīng)的發(fā)生沒(méi)有顯著影響，但熱灌注次數(shù)增加時(shí)，會(huì)提高D2聚體升高、低鈣血癥、血糖升高和惡心嘔吐的發(fā)生率。有研究發(fā)現(xiàn)，惡心嘔吐的發(fā)生率會(huì)隨著化療周期的增加而遞增[16]，化療次數(shù)和藥物本身也會(huì)增加凝血功能障礙的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[17]。此外，有研究證實(shí)，手術(shù)創(chuàng)傷應(yīng)激誘發(fā)機(jī)體分泌兒茶酚胺、皮質(zhì)醇和炎性介質(zhì)等胰島素拮抗因子，促使血糖增高，持續(xù)的血糖升高伴隨著不良預(yù)后及死亡率風(fēng)險(xiǎn)的增加[18]。腹腔熱灌注次數(shù)增加會(huì)導(dǎo)致患者的應(yīng)激次數(shù)增加，因此，對(duì)于接受腹腔熱灌注治療的患者，要注重血糖變化，以改善患者的高血糖及其生存狀態(tài)。

蔣川等對(duì)多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，HIPEC治療卵巢癌比單純靜脈化療的生存率要高[19]。這一結(jié)論未能在本研究中證實(shí)，可能與本研究納入的HIPEC病例數(shù)較少，導(dǎo)致結(jié)果可能存在偏倚。本研究通過(guò)分析卵巢癌患者的生存狀況，雖然并不能認(rèn)為腹腔熱灌注化療能提高患者的生存率，但可以發(fā)現(xiàn)觀察組的整體生存情況仍稍?xún)?yōu)于對(duì)照組，這也為腹腔熱灌注化療應(yīng)用于卵巢癌治療提供一定的支持依據(jù)。此外，分析不良反應(yīng)對(duì)觀察組患者生存狀況的影響時(shí)，雖然除重度貧血外，其余不良反應(yīng)均不能明顯影響卵巢癌患者生存率，但仍需引起重視。

總之，卵巢腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后行腹腔熱灌注化療聯(lián)合靜脈化療并不會(huì)增加不良反應(yīng)、尤其是嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生，但也存在低蛋白血癥發(fā)生率高的特點(diǎn)，需要加強(qiáng)關(guān)注和及時(shí)處理。