潘曉軍 李 祥 管 斌 蔡海峰

1.江蘇省無錫市第五人民醫(yī)院藥劑科，江蘇無錫 214011；2.東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院秦淮醫(yī)療區(qū)藥學科，江蘇南京 210002

食管-胃底靜脈曲張破裂出血是肝硬化門靜脈高壓患者死亡的重要危險因素之一［1］。大約有20%的肝硬化上消化道出血患者通常在兩天內繼發(fā)細菌感染［2］，其中最常見的感染部位為腹腔與循環(huán)系統(tǒng)?？咕幬锏目茖W、合理應用，可有效預防或減少菌血癥和自發(fā)性腹膜炎的發(fā)生率。國內指南建議使用第3 代頭孢菌素，療程為7 d；國外多個指南建議經(jīng)驗性使用氟喹諾酮類藥物，療程為7 d［3］。但是，最近有越來越多的喹諾酮耐藥性微生物，特別是Child-Pugh 分級為C 級的患者中，特別容易受到耐藥菌的感染，使用第3 代頭孢菌素或左氧氟沙星預防感染療效較差，仍然會發(fā)生繼發(fā)感染。本研究采用不同預防感染方案，探討其對肝硬化上消化道出血合并重度肝功能不全患者治療效果的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2018 年10 月—2019 年12 月在江蘇省無錫市第五人民醫(yī)院（以下簡稱“我院”）重癥監(jiān)護室因肝硬化消化道出血入院的患者60 例。根據(jù)隨機數(shù)字表法將其分為對照組和觀察組，各30 例。對照組，男23 例，女7 例；年齡37～80 歲，平均（54.20±11.07）歲。觀察組，男22 例，女8 例；年齡37～76 歲，平均（52.10±12.33）歲。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05），具有可比性。本研究通過我院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①年齡35～80 歲；②根據(jù)既往病史、癥狀體征、肝功能、影像學（B 超、CT 檢查等）等，并參照《實用內科學》［4］第14 版肝硬化診斷標準，確診為肝硬化，并根據(jù)《急性上消化道出血急診診治流程專家共識（修訂稿）》［5］中相關內容及本次發(fā)病時的臨床表現(xiàn)（嘔血、黑便）、實驗室檢查（紅細胞計數(shù)、血紅蛋白水平等）、胃鏡檢查等明確診斷為上消化道出血；③參照《實用內科學》［4］中的Child-Pugh 分級標準，判定為C 級。排除標準：①出血前已發(fā)生感染；②無論何種原因，在過去2 周內使用過抗菌藥物；③入院48 h內死亡。

1.3 方法

所有患者均采用三腔雙囊管止血、垂體后葉激素降門脈壓、生長抑素抑制胃泌素與胃蛋白酶以及奧美拉唑抑酸等常規(guī)止血操作與治療。同時按照指南推薦［6］給予對照組第3 代頭孢菌素：頭孢匹胺（廣州白云山天心制藥股份有限公司，批號：190472）2 g，靜脈滴注，12 h/次，頭孢過敏患者使用左氧氟沙星注射液（揚子江藥業(yè)集團廣州海瑞藥業(yè)有限公司，批號：19021731）0.4 g，靜脈滴注，1 次/d，預防感染治療7 d；觀察組選用β-內酰胺酶抑制藥：哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（華北制藥河北華諾有限公司，批號：F9053503）2.5 g，靜脈滴注，12 h/次，預防感染治療7 d。

1.4 觀察指標

①繼發(fā)感染率；②繼發(fā)感染時間和住院時間；③再出血率和死亡率。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 20.0 對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析，計量資料采用均數(shù)±標準差（）表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組繼發(fā)感染率比較

兩組均有感染發(fā)生，觀察組繼發(fā)感染率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）；兩組感染部位均以腹腔為主，其次是呼吸道。見表1。

表1 兩組繼發(fā)感染率比較［例（%）］

2.2 兩組繼發(fā)感染時間和住院時間比較

兩組比較，觀察組感染發(fā)生時間晚于對照組，住院時間短于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P ＜0.05）。見表2。

表2 兩組繼發(fā)感染時間和住院時間比較（d，）

表2 兩組繼發(fā)感染時間和住院時間比較（d，）

2.3 兩組再出血率和死亡率比較

對照組再出血發(fā)生例數(shù)為5 例（16.67%），死亡1 例（3.33%）；觀察組再出血發(fā)生例數(shù)為3 例（10.00%），死亡1 例（3.33%）。兩組再出血率和死亡率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.706、1.000）。

60 例患者中發(fā)生繼發(fā)感染17 例，未發(fā)生繼發(fā)感染43 例。繼發(fā)感染17 例中再出血6 例（35.29%），發(fā)生死亡2 例（11.76%）；未發(fā)生繼發(fā)感染43 例中再出血2 例（4.65%），無死亡病例（0.00%）。繼發(fā)感染者再出血率高于未繼發(fā)感染者，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.005），繼發(fā)感染者與未發(fā)生繼發(fā)感染者死亡率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.077）。

3 討論

肝硬化上消化道出血后，大量免疫細胞、免疫因子隨著血液流失，免疫功能進一步降低；同時門靜脈高壓導致腸道通透性增加以及血液進入腸道，腸腔內環(huán)境發(fā)生改變，引起腸道菌群變化，易導致細菌移位而繼發(fā)感染，常累及腹腔、呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等部位［7-10］。特別是Child-Pugh 評分C 級的患者感染發(fā)生率更高，相關研究［11］提示其感染發(fā)生率高達37%，顯著高于采用抗菌藥物預防時的10%，可能與宿主肝功能損傷程度愈重，免疫功能降低愈顯著相關。因此，預防性應用抗菌藥物能夠有效控制該類患者的感染發(fā)生率，具有較高的臨床應用價值。

一項納入400 例肝硬化上消化道出血患者的臨床研究顯示［12］，患者院內感染以呼吸道、腹腔、胃腸道感染為主，與本研究結論基本一致，同時上述感染采集標本共培養(yǎng)出18 株菌株，以大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、金黃色葡萄球菌、不動桿菌屬為主。在致病菌的分布上，有研究［13］證實了這一結論，該類患者導致感染的致病菌主要是來自腸道腸桿菌科細菌，如大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌等。另一項近期的納入更多樣本量的臨床研究顯示［14］，447 例肝硬化上消化道出血患者中有96 例發(fā)生感染，共檢出細菌23 株，分別為大腸埃希菌11 株、肺炎克雷伯桿菌5 株、金黃色葡萄球菌3 株、屎腸球菌2 株、銅綠假單胞菌1 株、鮑曼不動桿菌1 株。根據(jù)上述研究結論，在致病菌的構成上并未發(fā)現(xiàn)明顯變化，因此，對于預防感染的藥物選擇，主要以覆蓋常見腸桿菌科細菌為主。

鑒于目前腸桿菌科細菌耐藥現(xiàn)狀，腸桿菌科細菌的致病機制主要與產(chǎn)生β-內酰胺酶有關［15-16］。由于肝硬化合并嚴重肝功能損害患者，醫(yī)院與社區(qū)的流動性加大，內源性感染與醫(yī)院獲得性感染腸桿菌科細菌的耐藥率基本相似［17］。2018 年中國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)顯示［18］：大腸埃希菌對頭孢噻肟、頭孢曲松、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、哌拉西林和甲氧芐啶/磺胺甲噁唑的耐藥率均高于50%，除克雷伯菌屬細菌對亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別為25%和26%外，其他絕大多數(shù)菌株的耐藥率均小于17%?？傮w來說，腸桿菌科細菌對兩種酶抑制劑復合制劑哌拉西林/他唑巴坦和頭孢哌酮/舒巴坦的耐藥率相對較低，分別為14.6%和16.2%左右，除肺炎克雷伯菌外的其他腸桿菌科細菌對替加環(huán)素、美羅培南、亞胺培南和阿米卡星的耐藥率最低，為1.9%～11.8%［19-20］。但考慮到目前臨床耐碳青霉烯類腸桿菌科細菌（CRE）的廣泛流行，而限制碳青霉烯類的使用對于降低CRE 的發(fā)生有至關重要的作用［21-23］。本研究結合藥物敏感性監(jiān)測結果，選擇當前活性相對較好的β 內酰胺酶抑制藥復合制劑，同時考慮頭孢哌酮/他唑巴坦或頭孢哌酮/舒巴坦對肝功能的影響［24-25］，最后經(jīng)驗性選用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉作為觀察組的給藥方案。

本研究結果顯示：觀察組的繼發(fā)感染發(fā)生率低于對照組，繼發(fā)感染時間晚于對照組，住院時間短于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P ＜0.05）；兩組用藥后的死亡率和再出血率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P ＞0.05）；但在60 例患者中，繼發(fā)感染者再出血率高于未繼發(fā)感染者，差異有高度統(tǒng)計學意義（P ＜0.01）。與陳佳等［26］的研究結論相仿。因此，根據(jù)致病菌、耐藥性的評估以及自身特殊病理生理因素選擇相對合理的預防感染治療方案對于肝硬化上消化道出血患者降低繼發(fā)感染發(fā)生率、縮短住院時間、降低再出血率方面具有積極的意義。

此外，盡可能地減少侵襲性操作的次數(shù)、在病情許可的情況下盡可能縮短住院時間、減少住院期間醫(yī)源性接觸感染等院感防控措施對降低此類高危因素患者繼發(fā)感染的發(fā)生率亦有重要作用［27-28］。