楊思琦 姚 頤,2 宋啟斌,2▲

1.武漢大學(xué)人民醫(yī)院腫瘤中心，湖北武漢 430060；2.湖北省腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究中心，湖北武漢 430020

肺癌是全球最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率和死亡率均位于惡性腫瘤前兩位［1］。盡管肺癌早期診斷和治療方法已經(jīng)有了很大的提高，肺癌的總體5 年生存率僅為15%～17%，而Ⅳ期肺癌患者的5 年生存率僅為3.3%左右［2］。其中局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致肺癌預(yù)后較差的原因之一，其中以腦轉(zhuǎn)移最為常見［3］。肺癌的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率為23%～65%［4］，是最常見的顱內(nèi)轉(zhuǎn)移性腫瘤［5］。為了更好地了解非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)以及預(yù)后，本文通過回顧性分析SEER 數(shù)據(jù)庫2000—2005 年初診并發(fā)器官轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌患者，比較發(fā)生腦轉(zhuǎn)移患者臨床特點(diǎn)的差異，分析影響預(yù)后的因素，以期為臨床中診療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移及其預(yù)防提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

利用SEER*Stat（8.3.5 版本）搜索2000 年1 月—2005 年1 月初診并發(fā)器官轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌患者，共9411 例患者入組。將9411 例患者分為腦轉(zhuǎn)移組（4299 例）和非腦轉(zhuǎn)移組（5112 例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理診斷為原發(fā)性非小細(xì)胞肺癌；②初診時(shí)已并發(fā)器官轉(zhuǎn)移；③具有明確的隨訪數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非小細(xì)胞肺癌不是第一原發(fā)腫瘤；②隨訪數(shù)據(jù)不完整；③臨床特征資料，包括原發(fā)腫瘤部位、組織學(xué)分級、Tumor 分期、N 分期等不完整。

1.2 觀察指標(biāo)

為了解影響非小細(xì)胞肺癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的因素以及發(fā)生腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后評估，對以下臨床資料進(jìn)行分析：年齡、種族、性別、腫瘤原發(fā)部位、組織學(xué)分級、病理類型、Tumor 分期（AJCC 7thedition）、N 分期（AJCC 7thedition）、轉(zhuǎn)移部位（骨、肝）、轉(zhuǎn)移灶手術(shù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0 和R×64 軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)或百分率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；采用二元邏輯分析影響非小細(xì)胞肺癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

在預(yù)后分析時(shí)，應(yīng)用Kaplan-Meier 法獲得總生存（OS）曲線，生存率=（隨訪滿n 年尚存活的病例數(shù)/開始隨訪的病例數(shù)）×100%。并通過R 軟件3.4.4 版本“survival”包中Log-Rank 檢驗(yàn)法篩選預(yù)后相關(guān)因素，再通過Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素分析影響非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移預(yù)后的獨(dú)立因素。對于連續(xù)性變量年齡，通過X-tile 軟件獲取最佳截?cái)嘀担⒛挲g分為＜50 歲、50～＜60 歲、60～＜70 歲、70～＜80 歲、≥80 歲共五組。應(yīng)用R 軟件中3.4.4 版本中的“rms”包構(gòu)建Nomogram 圖并計(jì)算一致性指數(shù)（C-index），C-index 被用來評估Nomogram 圖的預(yù)測價(jià)值，其最小值為0.5，最大值為1，指數(shù)越大，代表預(yù)測價(jià)值越高。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入患者的轉(zhuǎn)移特征

本研究共納入非小細(xì)胞肺癌器官轉(zhuǎn)移患者9411 例，其中腦轉(zhuǎn)移者4299 例（45.7%），非腦轉(zhuǎn)移者5112 例（54.3%）?；颊呔唧w器官轉(zhuǎn)移特征見表1。

表1 納入患者具體器官轉(zhuǎn)移特征

2.2 非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的影響因素分析

兩組年齡、種族、性別、病理類型、Tumor 分期、N分期比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。兩組腫瘤原發(fā)部位及組織學(xué)分級比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見表2。應(yīng)用二元邏輯回歸模型對以上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素進(jìn)行進(jìn)一步分析，其變量賦值如表3 所示。結(jié)果提示，年齡、性別、病理類型、N 分期為影響腦轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表4。

表2 非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移與臨床病理因素之間的關(guān)系（例）

2.3 非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的預(yù)后分析

預(yù)后分期中共納入4299 例腦轉(zhuǎn)移患者，中位隨訪時(shí)間為23 個(gè)月。4299 例非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的中位生存時(shí)間為4 個(gè)月，1 年生存率為31.9%，3 年生存率為9.4%。單因素分析提示，年齡、種族、性別、腫瘤原發(fā)部位、組織學(xué)分級、病理類型、Tumor 分期及N 分期、骨轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、手術(shù)治療均與患者的生存預(yù)后顯著相關(guān)（P ＜0.05）。見表5。

將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量帶入Cox 回歸模型變量賦值表，Cox 回歸模型變量賦值表如表6 所示，結(jié)果提示，年齡、種族、性別、組織學(xué)分級、病理類型、Tumor 分期、N 分期、骨轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移是非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素 （P ＜0.05）。見表7。

表3 二元邏輯回歸模型變量賦值表

表4 非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移二元邏輯回歸分析結(jié)果

Nomogran 圖（圖1）納入了多元Cox 分析中所有差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的預(yù)后影響因素，包括年齡、種族、性別、組織學(xué)分級、病理類型、Tumor 分期及N 分期、骨轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移，其對1 年和3 年生存率影響如圖1所示。根據(jù)每一個(gè)特征的不同分類向上投射到小標(biāo)尺（points）即可得出每一項(xiàng)的分值，分值越高，生存預(yù)后越差；將各項(xiàng)分值相加即為總分值，從總標(biāo)尺（total points） 向下投射即可得出患者的生存率。此Nomogram 圖可以根據(jù)不同患者自身的不同情況對其生存率做出個(gè)體化預(yù)測，提高預(yù)測效率及準(zhǔn)確性。通過計(jì)算C-index 對Nomogram 圖進(jìn)行驗(yàn)證，C-index 為0.643，提示其具有良好的預(yù)測價(jià)值。

3 討論

腦是非小細(xì)胞肺癌患者最常轉(zhuǎn)移的部位之一［6］。并且一旦出現(xiàn)了腦轉(zhuǎn)移，患者的預(yù)后是極差的，其自然生存的中位生存期僅為1 個(gè)月，使用激素后的生存期可延長至2 個(gè)月，若接受全腦放療及其他輔助治療后，中位生存期也僅僅可延長至3～6 個(gè)月［7］。因此非小細(xì)胞肺癌伴腦轉(zhuǎn)移已成為目前國內(nèi)外的研究熱點(diǎn)［8］。在本研究中，只有腦轉(zhuǎn)移的患者占初診時(shí)出現(xiàn)器官轉(zhuǎn)移患者的29.2%，僅次于只有骨轉(zhuǎn)移患者（36.1%），高于只有肝轉(zhuǎn)移患者（9.0%）。與現(xiàn)有報(bào)道結(jié)果相近［9］。本研究發(fā)現(xiàn)年齡為影響非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。年輕患者較年老患者更容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。與Dimitropoulo 等［10］的年齡＜60 歲增加腦轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)性的結(jié)果相同。在Ballard 等［11］研究中表明，年齡是主要的預(yù)后指標(biāo)，年輕患者位列治療失敗第一，其腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)44%。腦轉(zhuǎn)移時(shí)間在年輕患者中明顯縮短（13.5 個(gè)月比19.5 個(gè)月），亦提示年輕患者相對于年老患者更易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移［12］。

表5 非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移預(yù)后的單因素分析結(jié)果

表7 非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移預(yù)后的多元Cox 分析結(jié)果

圖1 Nomogram 圖對1 年、3 年總生存率的預(yù)測結(jié)果

除此之外，本研究發(fā)現(xiàn)，女性患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的概率顯著高于男性。該結(jié)論與一部分研究結(jié)論相悖［13］。從發(fā)病角度考慮，鱗癌在男性中高發(fā)，而腺癌好發(fā)于女性，腺癌也更容易通過血行轉(zhuǎn)移至中樞神經(jīng)系統(tǒng)［14-16］，此方面還需進(jìn)一步的研究來證實(shí)以上推測。非小細(xì)胞肺癌的病理類型也會(huì)影響腦轉(zhuǎn)移發(fā)生的概率，本研究中，腺癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的概率顯著高于鱗癌。已有研究證實(shí)［17］，腺癌發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的概率最高，其可能原因是肺腺癌主要以浸潤式生長為主，并且腺癌發(fā)生血行轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)相對較大。并且，隨著N 分期的升高，腦轉(zhuǎn)移發(fā)生的概率隨之降低，原因可能與較大范圍的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移更容易導(dǎo)致首發(fā)肝轉(zhuǎn)移，而不是腦轉(zhuǎn) 移［18］。

在非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的預(yù)后分析中，可以發(fā)現(xiàn)伴有腦轉(zhuǎn)移的患者遠(yuǎn)期生存情況較差，與國內(nèi)大部分報(bào)道結(jié)果相似［19］。提示在歐美等發(fā)達(dá)國家，伴有腦轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌患者診療情況同樣不容樂觀［20］。在本研究中，年齡大、白種人、男性患者、組織學(xué)分級越高、鱗癌、Tumor 分期及N 分期越高，并且伴有骨轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移的患者，預(yù)后越差。年齡作為影響人生理機(jī)能以及對于對于治療耐受性的重要因素之一，對預(yù)后的影響也舉足輕重［21］。而種族作為影響預(yù)后的指標(biāo)之一，原因可能與人群的基因差異、社會(huì)環(huán)境以及生活習(xí)慣等有關(guān)［22］。并且男性患者作為肺癌的高發(fā)人群，易于接觸粉塵與吸煙等因素也可能成為導(dǎo)致男性預(yù)后較差的原因［23-25］。除此之外，組織學(xué)分級、Tumor 分期及N 分期越高的患者，腫瘤細(xì)胞分化程度越差，惡性程度越高，因此患者的預(yù)后也相對較差。并且，鱗癌患者預(yù)后較差的原因可能包括：①鱗癌好發(fā)于男性，而男性患者生存預(yù)后較差；②鱗癌多見于中央型肺癌，并且早期易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［26］。另外，伴有骨轉(zhuǎn)移或肝轉(zhuǎn)移往往提示腫瘤臨床進(jìn)展較快，難以控制，預(yù) 后 也因此 較 差［27］。

非小細(xì)胞肺癌患者腦轉(zhuǎn)移的過程所涉及的途徑和機(jī)制眾多［28］，而本研究僅從臨床病理特征的角度探索影響腦轉(zhuǎn)移發(fā)生和預(yù)后的因素。并且基于SEER 數(shù)據(jù)庫的回顧性研究本身可能存在一定的選擇性偏倚［29］，所得到的結(jié)果仍需進(jìn)一步回顧性或前瞻性研究證實(shí)。