高翔宇，羅鵬，岳康異，曹源，蔣曉帆

空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院西京醫(yī)院，西安710032

缺血性腦卒中是臨床上致死率和致殘率最高的疾病之一，該疾病的防治極為重要[1]。臨床上常使用靜脈注射組織型纖溶酶原激活劑和取栓術(shù)等治療方案，其預(yù)后一般，神經(jīng)功能恢復(fù)差。近年來，研究人員通過腦缺血后病理機(jī)制的研究，發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有可塑性和潛在的可再生能力，大腦可以通過血管再生、神經(jīng)元再生、突觸再生等神經(jīng)功能重塑機(jī)制實現(xiàn)大腦神經(jīng)功能的恢復(fù)。目前，研究人員試圖以這些機(jī)制為突破口，尋找治療神經(jīng)功能缺損的新靶點。現(xiàn)將缺血性腦卒中后神經(jīng)功能重塑的機(jī)制及缺血性腦卒中后神經(jīng)功能缺損的治療方法綜述如下。

1 缺血性腦卒中后神經(jīng)功能重塑的機(jī)制

傳統(tǒng)觀點[2]認(rèn)為，神經(jīng)元不可再生是導(dǎo)致神經(jīng)功能恢復(fù)困難的主要原因，但隨著研究的深入展開，研究人員發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元具有可塑性和損傷后的修復(fù)能力，可重塑缺血性腦卒中后的神經(jīng)功能。研究[3]發(fā)現(xiàn)，大腦可通過神經(jīng)保護(hù)、血管再生、神經(jīng)元再生、突觸再生、軸突出芽、細(xì)胞調(diào)節(jié)等機(jī)制增強(qiáng)受損組織的自然防御，恢復(fù)損傷區(qū)域神經(jīng)系統(tǒng)血流供應(yīng)，從而促進(jìn)損傷后的神經(jīng)功能重塑，為缺血性腦卒中的治療提供了新思路，將成為治療缺血性腦卒中后神經(jīng)功能缺損的新靶點。

1.1 神經(jīng)保護(hù) 神經(jīng)元在損傷后會出現(xiàn)從結(jié)構(gòu)到功能的重塑，進(jìn)而通過多種代償機(jī)制促進(jìn)神經(jīng)傳導(dǎo)通路再通，實現(xiàn)神經(jīng)保護(hù)作用。大腦在受到損傷時，可以通過神經(jīng)保護(hù)作用，增強(qiáng)受損組織的自然防御，盡可能減少神經(jīng)元的損傷，促進(jìn)存活的神經(jīng)元實現(xiàn)神經(jīng)功能重塑。因此，研究神經(jīng)保護(hù)作用對促進(jìn)缺血性腦卒中后神經(jīng)功能重塑具有重要意義。缺血性腦卒中發(fā)生后會造成區(qū)域性腦組織損傷，而受損腦組織面積大小和腦組織受損程度影響著疾病的預(yù)后。因此，減輕缺血及其周圍區(qū)域?qū)δX組織的損傷是神經(jīng)保護(hù)的主要方向。突觸后致密蛋白-95(PSD-95)是一種重要的突觸后支架蛋白，該蛋白能夠在N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDARs)和產(chǎn)生炎癥級聯(lián)反應(yīng)的信號通路之間發(fā)揮調(diào)節(jié)功能。研究[4]表明，使用PSD-95抑制劑能夠減少靈長類動物缺血性腦卒中的面積。另有一項雙盲隨機(jī)對照試驗[5]顯示，顱內(nèi)動脈瘤介入術(shù)后的患者，在使用PSD-95抑制劑后可以明顯改善預(yù)后。細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載是缺血性腦卒中后神經(jīng)元損傷的重要原因之一。因此，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平可能是一條重要的神經(jīng)保護(hù)途徑。研究[6]發(fā)現(xiàn)，酸敏感離子通道(ASIC1a)可以抑制Ca2+細(xì)胞內(nèi)流，從而發(fā)揮保護(hù)神經(jīng)元的功能。此外，前列腺素E2受體1亞型可以抑制Na+/Ca2+離子交換，增加Ca2+在神經(jīng)元內(nèi)的含量；并且環(huán)氧化酶2衍生所積累的前列腺素E2與缺血性腦卒中后血腦屏障的破壞相關(guān)[7]。因此，抑制前列腺素E2受體1亞型可以起到神經(jīng)元保護(hù)作用。

1.2 血管再生 近年來，人們逐漸認(rèn)識到大腦脈管系統(tǒng)在大腦的發(fā)育、穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)、病理改變等過程中的重要作用。缺血性腦卒中發(fā)生后，腦血流量的減少可以引發(fā)一系列的生理改變并誘發(fā)血管再生。研究[8]表明，缺血性腦卒中發(fā)生后，早期腦血容量增加是由側(cè)支循環(huán)血流量增加所致，而后期腦血容量增加是由血管再生所致。在缺血性腦卒中的慢性恢復(fù)期，新生血管在大腦的神經(jīng)功能重塑過程中發(fā)揮重要作用。缺血性腦卒中發(fā)生后缺血半暗帶可發(fā)生明顯的血管再生和組織重構(gòu)，其中新生血管數(shù)量與患者的生存期呈正相關(guān)，提示血管再生是缺血性腦卒中后神經(jīng)功能重塑的重要機(jī)制[3,9]。

1.3 神經(jīng)元再生 傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，神經(jīng)元不可再生，然而神經(jīng)干細(xì)胞(NSCs)的發(fā)現(xiàn)打破了這一傳統(tǒng)觀念。成年人的神經(jīng)干細(xì)胞能夠增殖和分化，從而替代一些破壞或受損的神經(jīng)細(xì)胞，它們可以分化成神經(jīng)元、室管膜細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞，并影響整個神經(jīng)系統(tǒng)，是缺血性腦卒中后神經(jīng)功能重塑的重要機(jī)制。近期有研究[10]結(jié)果表明，成人大腦中的神經(jīng)干細(xì)胞在疾病過程中能夠被基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1-α激活，激活后的神經(jīng)干細(xì)胞可遷移至受損區(qū)域并替代死亡的神經(jīng)細(xì)胞。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，許多生長因子可以保護(hù)NSCs并促進(jìn)神經(jīng)元再生，例如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、成纖維細(xì)胞營養(yǎng)因子以及血管內(nèi)皮生長因子等[11,12]。

1.4 突觸再生 缺血性腦卒中可以誘發(fā)突觸再生并與梗死灶周圍的大腦運動皮層、大腦感覺皮層形成新的突觸聯(lián)系。研究[13]表明，突觸再生是大腦修復(fù)的重要環(huán)節(jié)，可在缺血性腦卒中后及時重塑受損的神經(jīng)功能。因此，進(jìn)一步研究突觸再生機(jī)制對促進(jìn)缺血性腦卒中后神經(jīng)功能重塑具有重要意義。神經(jīng)微絲蛋白(NFs)是特異性表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元、外周神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元及其鄰近軸突中的細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)單元。磷酸化的NFs決定軸突直徑并促進(jìn)長距離軸突生長，從而影響沿軸突進(jìn)行的電傳導(dǎo)。還有研究[14]發(fā)現(xiàn)，磷酸化的糖原合酶激酶-3可以提高磷酸化NFs的水平，從而促進(jìn)缺血性腦卒中后患者的突觸再生，具有潛在的治療效果。

1.5 軸突出芽 研究[15]顯示，缺血性腦卒中可激活鄰近梗死區(qū)域以及連接到梗死皮質(zhì)區(qū)域的軸突發(fā)生出芽，在缺血性腦卒中后三周內(nèi)，即可通過皮質(zhì)回路的解剖映射觀察到這一現(xiàn)象，而在幾個月后，上述現(xiàn)象將變得更加明顯。這種缺血性腦卒中后的軸突出芽對大腦神經(jīng)功能重塑具有重要意義。軸突出芽有三種不同的機(jī)制：反應(yīng)性軸突出芽、修復(fù)性軸突出芽和無界軸突出芽[16]。反應(yīng)性軸突出芽是一種神經(jīng)細(xì)胞對神經(jīng)受損的自動修復(fù)反應(yīng)，通常發(fā)生在梗死區(qū)域；修復(fù)性軸突出芽發(fā)生在距離梗死灶較遠(yuǎn)的區(qū)域，并且功能性地連接受損區(qū)域；無界軸突出芽由大腦皮質(zhì)層發(fā)出，可延伸至不同的功能區(qū)域。近期有研究[13]表明，轉(zhuǎn)化生長因子β(TGFβ)家族中的生長分化因子10(GDF10)可以激活軸突出芽，促進(jìn)神經(jīng)傳導(dǎo)通路再通，實現(xiàn)神經(jīng)功能重塑，有望成為治療缺血性腦卒中后神經(jīng)功能缺損的新靶點。

1.6 細(xì)胞調(diào)節(jié) 小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞是中樞神經(jīng)功能重塑中重要的調(diào)節(jié)分子[17]。這些細(xì)胞在缺血性腦卒中后被迅速動員，并持續(xù)不斷募集到損傷區(qū)域。但是，這些調(diào)節(jié)細(xì)胞在神經(jīng)功能重塑過程中具有雙向作用[18]。小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞具有M1和M2兩種表型。研究[19]顯示，表達(dá)M1基因的小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞釋放破壞性的促炎癥介質(zhì)，抑制神經(jīng)元、軸突再生；相反，表達(dá)M2基因的小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞能夠清除細(xì)胞碎片，消除局部炎癥，并釋放大量營養(yǎng)因子從而促進(jìn)神經(jīng)元、軸突再生，實現(xiàn)神經(jīng)功能重塑。因此，移植離體培養(yǎng)的表達(dá)M2基因的細(xì)胞、促進(jìn)M1向M2轉(zhuǎn)變可以促進(jìn)神經(jīng)功能重塑，有望成為基于細(xì)胞調(diào)節(jié)的治療缺血性腦卒中后神經(jīng)功能缺損的新策略。

2 缺血性腦卒中后神經(jīng)功能缺損的治療方法

神經(jīng)功能缺損是缺血性腦卒中患者最常見的并發(fā)癥。評估缺血性腦卒中患者預(yù)后的最終標(biāo)準(zhǔn)是傷后患者神經(jīng)功能的恢復(fù)程度。因此，在盡可能減少神經(jīng)細(xì)胞損傷的前提下，如何能夠更加有效的促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞恢復(fù)原有的神經(jīng)功能，減少缺血性腦卒中后的致殘率、致死率，是目前缺血性腦卒中研究亟待解決的問題。目前，學(xué)者們一致認(rèn)為神經(jīng)保護(hù)藥物、干細(xì)胞療法、神經(jīng)調(diào)節(jié)、運動康復(fù)等治療方法可以有效地治療缺血性腦卒中后神經(jīng)功能缺損。

2.1 神經(jīng)保護(hù)藥物 5-(3,5-二氯-2-羥基芐基氨基)-2-羥基苯甲酸(ZL006)是一類新型神經(jīng)保護(hù)藥物，可特異地阻斷神經(jīng)元型一氧化氮合酶(nNOS)與PSD-95的相互作用[20]。nNOS的激活依賴于NMDARs介導(dǎo)的Ca2+內(nèi)流和其與PSD-95的結(jié)合。缺血性腦卒中發(fā)生后，NMDARs過度激活介導(dǎo)Ca2+內(nèi)流，并促進(jìn)nNOS與PSD-95的相互作用，導(dǎo)致一氧化氮過量產(chǎn)生和神經(jīng)元損傷。ZL006可以阻斷缺血后神經(jīng)元中nNOS與PSD-95的相互作用，從而減少神經(jīng)元損傷。另有研究[21]表明，新型小分子藥物SCR-4026可以阻斷缺血后神經(jīng)元中nNOS與PSD-95的相互作用，對于治療缺血性腦卒中后神經(jīng)功能缺損具有巨大潛力。此外，肽類制劑NA-1和R18也是兩類新型神經(jīng)保護(hù)藥物。雖然這些神經(jīng)保護(hù)藥物在動物試驗中表現(xiàn)出良好的療效，但其全面推廣還有待進(jìn)一步臨床研究。

2.2 干細(xì)胞療法 干細(xì)胞是一種未分化細(xì)胞，它可以分化成多種細(xì)胞并具有自我更新能力。缺血性腦卒中后，腦組織并沒有出現(xiàn)抑制大腦恢復(fù)的持久神經(jīng)退行性改變，因此干細(xì)胞療法適合缺血性腦卒中患者[22,23]。干細(xì)胞療法具有兩種方式：內(nèi)源性干細(xì)胞療法和外源性干細(xì)胞療法。研究人員通過觀察發(fā)現(xiàn)，內(nèi)源性神經(jīng)母細(xì)胞(NPC)在神經(jīng)受損后會發(fā)生遷移模式的改變，從而分化成神經(jīng)元，這表明了內(nèi)源性干細(xì)胞療法具有潛在的治療效應(yīng)[24]。此外，腦缺血還可刺激NPC增殖。近年來，研究[25～27]人員發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的神經(jīng)營養(yǎng)因子、粒細(xì)胞集落刺激因子、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子等可刺激NPC增殖，是重要的激活內(nèi)源性干細(xì)胞機(jī)制。外源性干細(xì)胞可來自永生化細(xì)胞、NPC、NSC以及骨髓和間質(zhì)細(xì)胞來源的祖細(xì)胞。永生化細(xì)胞主要來源于腫瘤細(xì)胞或基因修飾細(xì)胞。NPC主要來源于胚胎或胎兒組織，可分化成星形膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元以及少突膠質(zhì)細(xì)胞。大量試驗[28～30]已證明，外源性干細(xì)胞療法能夠有效治療腦卒中后神經(jīng)功能缺損。

2.3 神經(jīng)調(diào)節(jié) 神經(jīng)調(diào)節(jié)是對缺血性腦卒中后神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)興奮/抑制平衡的調(diào)節(jié)。研究表明，受抑制性神經(jīng)受體調(diào)節(jié)的緊張性抑制可改善神經(jīng)功能恢復(fù)。改善神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)和深入了解缺血性腦卒中后興奮/抑制平衡的調(diào)控機(jī)理，對于設(shè)計神經(jīng)功能缺損的治療方案至關(guān)重要[31]。迄今為止，多種神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)已應(yīng)用于缺血性腦卒中后神經(jīng)缺損的治療。神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)可分為侵入性和非侵入性，均在臨床應(yīng)用中展現(xiàn)出潛在的治療效應(yīng)。侵入性刺激技術(shù)的特點在于可以在精確位點上提供可持續(xù)刺激，例如植入硬膜外電極。已有研究[32]證明，侵入性刺激技術(shù)可以促進(jìn)上肢功能恢復(fù)，提高康復(fù)率。非侵入性刺激技術(shù)包括經(jīng)顱磁刺激(TMS)和經(jīng)顱直流電刺激(tDCS)。高頻TMS增加皮質(zhì)興奮性，低頻TMS降低皮質(zhì)興奮性。這些特征已被用于增加受損肢體的功能改善[33]。

2.4 運動康復(fù)療法 已有研究[34]表明，對缺血性腦卒中患者的癱瘓上肢進(jìn)行恢復(fù)性運動訓(xùn)練可以增強(qiáng)運動相關(guān)的神經(jīng)元功能重塑，并且恢復(fù)性運動訓(xùn)練可以增加突觸密度、促進(jìn)突觸成熟。此外還有研究[35]表明，康復(fù)訓(xùn)練的效果隨患者年齡、訓(xùn)練強(qiáng)度、訓(xùn)練時機(jī)的變化而變化。在動物試驗[36]中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后的第一周內(nèi)開始康復(fù)訓(xùn)練，其效果優(yōu)于晚期開始康復(fù)訓(xùn)練的效果。約束誘導(dǎo)運動療法(CIMT)是一種臨床康復(fù)療法，通過限制患者在運動康復(fù)期間非癱瘓肢體的運動時間，從而達(dá)到預(yù)防癱瘓肢體功能惡化的目的。臨床試驗[37]有力地支持了CIMT對缺血性腦卒中患者運動功能的改善。

綜上所述，神經(jīng)保護(hù)、血管再生、神經(jīng)元再生、突觸再生、軸突出芽、細(xì)胞調(diào)節(jié)是缺血性腦卒中后神經(jīng)功能重塑的重要機(jī)制，神經(jīng)保護(hù)藥物、干細(xì)胞療法、神經(jīng)調(diào)節(jié)、運動康復(fù)療法可以有效地治療缺血性腦卒中后神經(jīng)功能缺損。隨著研究的不斷深入，人們對缺血性腦卒中后神經(jīng)功能重塑的認(rèn)識也會更加全面?，F(xiàn)如今全世界的患者和家庭都感受到了缺血性腦卒中所帶來的沉重負(fù)擔(dān)，雖然急性療法(例如靜脈注射組織型纖溶酶原激活劑)存在并具有良好的療效，但是該疾病復(fù)雜的病理生理機(jī)制阻礙了患者后期的神經(jīng)功能恢復(fù)。因此，神經(jīng)功能重塑作為神經(jīng)功能缺損治療潛在的新靶點，對于缺血性腦卒中的研究具有重要意義。無論是神經(jīng)功能重塑的具體機(jī)制，還是神經(jīng)功能缺損臨床治療方案，仍需我們不斷地探索和研究。