王佳寧，徐冉，祖潔，徐傳英，崔桂云

徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇徐州221000

帕金森病(PD)是一種常見于中老年人的神經(jīng)退行性疾病，臨床主要表現(xiàn)為靜止性震顫、肌強直、運動遲緩、步態(tài)和姿勢異常，且伴有嗅覺減退、便秘、睡眠障礙等非運動癥狀。最新的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果[1]顯示，PD在65歲以上的人群中患病率約為2%，到2030年P(guān)D的患病率將成倍增長，尤其是在發(fā)展中國家。近年調(diào)查結(jié)果[2]發(fā)現(xiàn)，我國PD患病率為57/10萬，且患病人數(shù)逐年增多，與歐美國家相近。特發(fā)性震顫(ET)是最常見的運動障礙疾病之一，典型臨床表現(xiàn)為姿勢性震顫和動作性震顫[3]。PD的早期誤診率高達20%～30%，而在ET患者中，約有三分之一被誤診。由于缺乏特異的生物學(xué)標記物，PD與ET的診斷仍基于臨床標準[4,5]。直到今天，臨床上仍然缺乏有效的手段早期鑒別PD與ET。常見的神經(jīng)影像學(xué)方法如MRI、SPECT、心臟MIBG等，價格昂貴而且部分檢查具有一定的放射性[6]，使得其臨床應(yīng)用受到了很大限制。1995年，Becker首次報道在PD患者中使用超聲檢測出黑質(zhì)回聲異常增強后，黑質(zhì)超聲的應(yīng)用引起人們的關(guān)注。然而，由于種族差異、樣本量和超聲設(shè)備的多樣性，黑質(zhì)超聲在臨床應(yīng)用中的價值差異很大。本研究觀察了經(jīng)顱黑質(zhì)超聲檢查在PD診斷中的應(yīng)用，并分析了黑質(zhì)回聲強度與PD臨床特征的關(guān)系，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年7月～2019年9月徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院收治的PD患者109例、ET患者47例，分別記為PD組、ET組。PD組納入標準：①符合2015年MDS版PD診斷標準；②受試者能獨立完成體格檢查和問卷調(diào)查；③簽署知情同意書。PD組排除標準：①中毒、外傷、藥物、腦炎、腦血管疾病等所致的繼發(fā)性帕金森綜合征；②多系統(tǒng)萎縮、進行性核上性麻痹、路易體癡呆等非典型帕金森綜合征；③合并其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病、精神疾病、心血管疾病及其他疼痛性疾?。虎芫凭砂a、服用鎮(zhèn)靜催眠類藥物史以及癡呆等不能進行評分者。ET組納入標準：①符合2017年MDS版ET診斷標準；②受試者能獨立完成體格檢查和問卷調(diào)查；③簽署知情同意書。ET組排除標準：①生理性亢進引起的震顫；②明確的長期服用可引起震顫的藥物史或處于撤藥期；③近3個月內(nèi)顱腦外傷史；④精神性或心理性震顫的病史；⑤突然起病或病情呈階梯式惡化。

1.2 經(jīng)顱黑質(zhì)超聲檢查及黑質(zhì)回聲強度評定 ①經(jīng)顱黑質(zhì)超聲檢查方法?；颊呔褂肞HILIPS EPIQ超聲診斷儀、S5-1探頭進行黑質(zhì)超聲檢查?；颊咭来芜M行左側(cè)及右側(cè)臥位，檢查者手持超聲探頭置于受試者顳骨窗，平行于耳眶線(耳尖與眼眶連線)固定，調(diào)整超聲探頭尋找最佳成像效果。②黑質(zhì)回聲強度評定。使用黑質(zhì)回聲半定量分級標準進行黑質(zhì)回聲強度評定。Ⅰ級：黑質(zhì)呈均勻分布低回聲；Ⅱ級：黑質(zhì)內(nèi)見散在點狀、細線狀稍強回聲；Ⅲ級：黑質(zhì)回聲呈斑片狀增強，低于腳間池回聲；Ⅳ級：黑質(zhì)回聲呈斑片狀增強，等于腳間池回聲；Ⅴ級：黑質(zhì)回聲呈斑片狀增強，高于腳間池回聲。Ⅰ、Ⅱ級判斷為黑質(zhì)回聲正常，記為SN-；Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ級判斷為黑質(zhì)回聲異常增強，記為SN+。

1.3 黑質(zhì)回聲強度正常及異常PD患者的臨床特征分析 依據(jù)黑質(zhì)回聲強度，將PD組患者分為PDSN+組、PDSN-組，比較兩組患者的年齡、起病年齡、性別、病程等一般資料。在安靜的狀態(tài)及環(huán)境下，對兩組患者進行相關(guān)量表的臨床評估：采用統(tǒng)一帕金森評定量表第三部分(UPDRS Ⅲ)評估患者的運動功能，采用改良的Hoehn-Yahr分期(H-Y分期)量表評估患者的疾病分期，采用簡易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)和蒙特利爾認知評估量表(MoCA)評估患者的認知功能受損情況，采用漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評估患者的抑郁情況，采用漢密爾頓焦慮量表(HAMA)評估患者的焦慮情況。所有量表的評估均在患者藥物關(guān)期狀態(tài)下完成。

2 結(jié)果

2.1 黑質(zhì)回聲強度診斷PD與ET的陽性率、陰性率 PD組黑質(zhì)回聲等級Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級、Ⅴ級分別為0、17、88、4、0例，其中SN+92例、SN-17例，黑質(zhì)回聲強度診斷PD的陽性率為84.40%、陰性率為15.60%；ET組黑質(zhì)回聲等級Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級、Ⅴ級分別為2、39、6、0、0例，其中SN+6例、SN-41例，黑質(zhì)回聲強度診斷ET的陽性率為12.77%、陰性率為87.23%。

2.2 黑質(zhì)回聲強度正常及異常PD患者的臨床特征 PDSN+組患者年齡(66.47±8.29)歲、起病年齡(61.11±8.69)歲、男性患者占72.82%、H-Y分期3.00(2.00，3.00)期、MoCA評分(20.65±3.41)分，PDSN-組患者年齡(60.88±8.06)歲、起病年齡(55.41±9.08)歲、男性患者占47.06%、H-Y分期2.00(2.00，2.50)期、MoCA評分(22.76±3.33)分，兩組相比，P均<0.05。

PDSN+組患者病程5.50(4.00，7.00)年、UPDRS Ⅲ評分(24.68±6.03)分、MMSE評分(24.43±2.71)分、HAMD評分12.00(7.00，16.00)分、HAMA評分12.00(7.50，15.50)分，PDSN-組患者病程4.00(4.00，7.00)年、UPDRS Ⅲ評分(23.65±4.70)分、MMSE評分(25.59±3.22)分、HAMD評分11.00(6.00，14.00)分、HAMA評分10.00(6.00，17.00)分，兩組相比，P均>0.05。

3 討論

臨床常用的診斷PD的影像學(xué)檢查方法中，SPECT是最敏感的，其敏感度和特異度高達98%[7]。稍早前的研究[8,9]證實，SPECT鑒別診斷PD與ET有著較高的敏感度，大約為75%～86%。本研究結(jié)果顯示，黑質(zhì)超聲診斷PD的陽性率為84.4%，其價值可以與SPECT相媲美。與SPECT相比，黑質(zhì)超聲則有自己獨特的優(yōu)勢，包括使用方便、價格低廉、無創(chuàng)、不產(chǎn)生輻射以及對患者依從性的依賴較小等。

本研究中，ET患者SN+的比例較高。從影像學(xué)角度看，一種可能的解釋來自于黑質(zhì)超聲的缺點。PET檢查結(jié)果[10]顯示，部分ET患者的紅核出現(xiàn)損傷，由于解剖結(jié)構(gòu)上紅核與黑質(zhì)毗鄰，黑質(zhì)超聲分辨率較低，某些情況下難以區(qū)分紅核與黑質(zhì)，可能出現(xiàn)誤診。另一種可能的原因是，ET與PD存在聯(lián)系，ET患者罹患PD風險較高，相對于健康人群，ET患者罹患PD的風險增加了4～5倍[11]。此外，SN+的健康人也容易發(fā)展為PD。在一項涉及1 847例年齡≥50歲健康人的前瞻性、多中心隨訪研究[12,13]中，隨訪37個月和5年時，SN+的受訪者罹患PD的相對風險分別為17.3和20.6，因此，SN+的ET患者罹患PD的風險可能更高。Sprenger等[14]在結(jié)束6年的隨訪后，他們發(fā)現(xiàn)有9名ET患者發(fā)展為PD，其中7名在基線調(diào)查時出現(xiàn)SN+，而在SN+的ET患者中發(fā)生PD的相對風險為7.00。我們認為，部分ET患者可能處于PD的前驅(qū)階段，尤其是SN+的ET患者，從而導(dǎo)致ET組SN+比例較高。

目前現(xiàn)有的關(guān)于黑質(zhì)回聲與PD臨床特征關(guān)系的研究大多集中在運動癥狀上，而關(guān)于黑質(zhì)回聲與PD非運動癥狀關(guān)系的研究則相對較少。本研究進一步分析了PDSN+組與PDSN-組在包括一般資料、運動癥狀和非運動癥狀在內(nèi)的臨床特征上的差異有無統(tǒng)計學(xué)意義，旨在探尋PD患者黑質(zhì)回聲增強的可能原因，幫助實現(xiàn)早期診斷、個體化治療，進而為減輕PD患者的疾病折磨提供支持，改善患者的生活質(zhì)量。

本研究中，PDSN+組患者年齡及起病年齡更大，可能與SN+的形成有關(guān)。盡管目前PD患者SN+原因未完全清楚，但根據(jù)動物模型試驗以及病理活檢[15]顯示，PD患者SN+涉及腦內(nèi)鐵的沉積，而在衰老過程中腦內(nèi)鐵的沉積越來越多。PDSN+組男性比例更高的原因可能涉及PD的流行病學(xué)特點，可能與男性PD患病率更高有關(guān)。另外一種解釋是受雌激素的影響。相關(guān)研究[16]發(fā)現(xiàn)，雌激素可以降低體內(nèi)的鐵水平，從而使女性更不容易積累鐵。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，SN+的PD患者處于更晚H-Y分期。研究[17]發(fā)現(xiàn)，鐵能通過神經(jīng)炎癥機制誘導(dǎo)多巴胺能神經(jīng)變性，這是由小膠質(zhì)細胞過度激活和神經(jīng)毒性因子的產(chǎn)生所介導(dǎo)的，而小膠質(zhì)細胞激活會驅(qū)動疾病進展，可能導(dǎo)致了SN+的PD患者處于較晚H-Y分期，并且其病情進展快速，而處于較早H-Y分期的PD患者，這種效應(yīng)可能并不明顯。本研究結(jié)果顯示，PDSN+組在MoCA評分上的得分低于PDSN-組，表明PDSN+組患者認知功能損害更嚴重。PD的非運動癥狀具有復(fù)雜的發(fā)病機理，而在腦內(nèi)有兩個通路被認為與認知功能有關(guān)，即中腦-邊緣通路和中腦-邊緣系統(tǒng)-皮質(zhì)通路[18]，其中中腦-邊緣系統(tǒng)-皮質(zhì)通路中也含有多巴胺神經(jīng)元，其損傷降低了多巴胺的水平，從而導(dǎo)致記憶等認知領(lǐng)域的損傷。因此，多巴胺的耗竭引發(fā)了黑質(zhì)的回聲增強，SN+的PD患者表現(xiàn)出了更嚴重的認知功能障礙。

本研究中，PDSN+組與PDSN-組在病程、UPDRS Ⅲ評分上的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這與之前的一些研究一致[19,20]。黑質(zhì)回聲與黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元凋亡的關(guān)系較為復(fù)雜，其并不能反映黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元凋亡程度或剩余多巴胺能神經(jīng)元的數(shù)量，可能只是在疾病較早期提示黑質(zhì)病變的一種相對穩(wěn)定的信號，或者說黑質(zhì)回聲和UPDRS Ⅲ評分可能代表同一疾病的不同途徑。在一些持續(xù)3年甚至8年的隨訪研究[10,21]中，黑質(zhì)回聲在疾病過程中保持相對穩(wěn)定，即使間隔兩次測量也未能發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)回聲等級有明顯變化。這些結(jié)果說明疾病持續(xù)時間可能不是PD患者黑質(zhì)中鐵沉積和相關(guān)異常回聲增強的決定性因素。認知功能量表中，MoCA評分用于診斷認知功能障礙的敏感性和特異性高于MMSE評分。與MMSE評分相比，MoCA評分則有著涵蓋認知領(lǐng)域更廣且設(shè)計更合理等優(yōu)點，而且MMSE評分存在“天花板效應(yīng)”，在部分認知功能損害較輕的患者中，MMSE評分無法準確反映患者的認知功能情況，可能因此導(dǎo)致了PDSN+組與PDSN-組在MMSE評分上的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

本研究中，PDSN+組與PDSN-組在HAMD評分、HAMA評分上的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。PD患者出現(xiàn)抑郁的機制可能與多巴胺能、5-羥色胺能和去甲腎上腺素能系統(tǒng)的損害有關(guān)，而腦干中縫(BR)是前額葉皮層5-羥色胺能神經(jīng)支配的主要來源。相關(guān)研究[22]發(fā)現(xiàn)，50%～70%的單相抑郁癥患者以及40%～60%的PD伴抑郁患者可表現(xiàn)出BR回聲減弱，這一比例遠高于健康對照組(8%～28%)，BR回聲減弱反映了5-羥色胺能系統(tǒng)的改變。此外，5-羥色胺機制可能也參與了與PD相關(guān)的焦慮的表達，與BR正常的患者相比，BR回聲減弱的PD患者焦慮的發(fā)生率更高。Mavrogiorgou等[23]的研究表明，與對照組相比，強迫癥患者BR的回聲減弱的比例更高，而強迫癥則是“精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊”第四版修訂的焦慮標準類別之一。因此，黑質(zhì)回聲可能與PD抑郁、焦慮的關(guān)系并不大。

黑質(zhì)超聲是一種快速、廉價、無創(chuàng)的技術(shù)，避免了受試者接受電離輻射。當然，黑質(zhì)超聲還存在幾個缺點。首先，并非所有患者都能做該檢查，4%～15%的歐洲人顳骨窗不足，而在亞洲人群中，這一比例更高，尤其是女性[24]。此外，黑質(zhì)超聲還受操作者主觀影響，依賴于操作者的經(jīng)驗[25]，而使用數(shù)字分析系統(tǒng)可以在一定程度上減少操作者主觀上造成的影響，減少對操作者經(jīng)驗上的依賴[26]。

綜上所述，經(jīng)顱黑質(zhì)超聲檢查診斷PD的陽性率較高；與黑質(zhì)回聲正常的PD患者相比，黑質(zhì)回聲異常增強的PD患者年齡更大、起病年齡更晚、男性占比更高、處于更晚的臨床階段、認知功能障礙更嚴重。