沈宗霖，程宇琪，魯 毅，劉 芳，盧 瑾，許秀峰

（昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院，云南 昆明 650032*通信作者：許秀峰，E-mail：xfxu2004@sina.com）

世界多中心的研究提示，抑郁癥患者腦灰質體積及皮層厚度受發(fā)病年齡的影響，且晚發(fā)患者的遺傳度高于早發(fā)患者（47%vs.10%）［1-3］。本課題組前期研究結果表明，成年早發(fā)抑郁癥（Early adult onset depression，EOD，發(fā)病年齡18～29 歲）和成年晚發(fā)抑郁癥（Later adult onset depression，LOD，發(fā)病年齡30～44 歲）患者的全腦灰質體積及局部一致性差異均有統(tǒng)計學意義［4-5］，提示不同年齡起病的成年抑郁癥患者之間的病理機制可能不同。既往研究顯示，抑郁癥患者的默認網(wǎng)絡（default mode network，DMN）與健康對照組比較差異有統(tǒng)計學意義［6］，但目前缺少對不同年齡發(fā)病的抑郁癥患者DMN 差異的研究。本課題組前期研究顯示，EOD 和LOD 患者左側楔前葉（precuneus，PCu）的ReHo 值差異有統(tǒng)計學意義［5］，由于后扣帶回∕楔前葉（posterior cingulate cortex，PCC）∕PCu 是DMN 的主要組成部分［7］。因此本研究假設早發(fā)和晚發(fā)抑郁癥患者靜息態(tài)下PCu 與全腦的功能連接異常，這種異?？赡芊从沉瞬煌挲g發(fā)病的抑郁癥患者DMN 內部功能連接的差異，DMN 內部功能連接的差異可能與不同年齡起病的成年抑郁癥的發(fā)病機制相關。

1 對象與方法

1.1 對象

選取2012 年2 月-2015 年7 月在昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院精神科門診或住院部的患者為研究對象。入組標準：①符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊（第4版）》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，fourth edition，DSM-IV）重性抑郁發(fā)作診斷標準；②漢密爾頓抑郁量表17 項版（Hamilton Depression Scale-17 item，HAMD-17）評分≥18 分；③性別不限，年齡18～45 歲；④病程≤12 個月；⑤首次發(fā)作未經(jīng)過任何抗抑郁藥物治療；⑥漢族、右利手。排除標準：①共病其他軸I 精神障礙；②患其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病或嚴重軀體疾病；③有物質濫用史；④孕婦或哺乳期婦女；⑤正在進行無抽搐電休克治療、經(jīng)顱磁刺激治療或系統(tǒng)心理治療者。符合入組標準且不符合排除標準共147 人，其中成年早發(fā)抑郁癥組（EOD，18～29 歲）72 人，成年晚發(fā)抑郁癥組（LOD，30～44歲）75人。同期通過廣告和社區(qū)招募健康人群為對照組。入組標準：①不符合DSM-IV-TR軸I 障礙臨床定式檢查使用指南（研究版）非患者版本中任何軸I 障礙的診斷標準；②漢族、且右利手；③性別不限，年齡18～45 歲。排除標準：①有軀體疾病史或神經(jīng)系統(tǒng)疾病史；②有精神疾病家族史；③有物質濫用史；④有腦部外傷史；⑤孕期及哺乳期婦女。符合入組標準且不符合排除標準共130人，其中年輕健康對照組72 人，年老健康對照組組58 人。本研究通過昆明醫(yī)科大學倫理委員會批準，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 圖像采集

使用Philips Achieva 3.0T 磁共振儀器收集所有受試者的頭顱靜息態(tài)磁共振數(shù)據(jù)。首先通過常規(guī)T1 和T2 加權像掃描去除有明顯腦部結構異常的研究對象，然后采用回波平面成像序列采集符合條件的受試者閉眼靜息狀態(tài)下的功能影像。掃描參數(shù)如下：TR∕TE=2200 ms∕35 ms，翻轉角=90°，視野=230 mm×230 mm，矩陣=128×128，層厚=3.0 mm，層間距=0，層數(shù)=50 層，掃描持續(xù)時間=8 min 50 s。全腦數(shù)據(jù)均在軸向平行于前聯(lián)合與后聯(lián)合進行采集。

1.3 功能磁共振數(shù)據(jù)預處理

對獲得的原始DICOM格式的圖像采用MRIconvert software（http：∕∕lcni. uoregon. edu∕downloads∕mriconvert∕mriconvert-and-mcverter）轉換成NIfTI格式。在Matlab 2012a（MathWorks，Natick，MA，USA）工作平臺上使用靜息態(tài)功能磁共振數(shù)據(jù)處理助手（Data Processing Assistant for Resting-State fMRI，

DPARSF，http：∕∕rfmri. org∕DPARSF）進行預處理，步驟如下：首先將數(shù)據(jù)信息采集的前10個不穩(wěn)定信號丟棄，剩余的230個時點進入后續(xù)分析，并進行時間校正和頭動校正；然后進行3 mm×3 mm×3 mm 的重采樣，利用SPM8中的蒙特利爾神經(jīng)研究所（Montreal Neurological Institute，MNI）的EPI 模板對數(shù)據(jù)進行空間標準化。對所得數(shù)據(jù)進行0.01～0.08 Hz 的濾波以去除低頻漂移和來自生理的高頻噪音，如呼吸和心跳。最后對所得圖像采用4 mm 的半高全寬高斯平滑核進行空間平滑。

1.4 功能連接計算

本研究結合既往研究，將楔前葉作為感興趣區(qū)域，作為MASK 保存，然后在DPARSF 軟件中對左側楔前葉的時間序列進行提取，并進行與全腦的時間序列的相關性分析，分析中將6 個方向頭動信號、全腦平均信號、白質信號以及腦脊液信號作為回歸變量加以處理，去除上述信號對功能連接結果的影響。逐一計算其與全腦每個體素的時間序列的相關系數(shù)r，以度量該體素與種子點的連接強度。利用Fisher's-to-z 轉換，將相關系數(shù)r 轉化為Z 值，以改善其分布的正態(tài)性，Z 值代表該體素與種子感興趣區(qū)域的功能連接強度，最終獲得每個被試楔前葉與全腦的功能連接圖，該結果進入下一步統(tǒng)計分析。

1.5 統(tǒng)計方法

采用SPSS 17.0 對受試者一般人口學資料及臨床資料進行統(tǒng)計分析。在REST 軟件中對四組間的功能連接進行單因素方差分析（ANOVA），采用事后t 檢驗（post hoc t test）比較EOD 患者與年輕對照組、LOD 患者與年老對照組、EOD 患者與LOD 患者之間的功能連接差異。將年齡、性別、受教育年限作為協(xié)變量進行分析。在REST 軟件（http：∕∕restfmri.net∕forum∕REST_V1.8）中采用基于蒙特卡洛模擬的Alphasim（Monte Carlo simulation-based Alphasim）校正方法對得到的結果進行多重比較校正。基于全腦的MASK 上，設定多重比較校正的檢驗水平α=0.05，即當單個體素的P＜0.001 且激活團（cluster）的 體 素 值＞6 個 體 素。采 用xjview 8.0（http：∕∕www. alivelearn. net∕xjview8∕）對結 果進行 可視化呈現(xiàn)，記錄有統(tǒng)計學意義的體素所在的腦區(qū)、體積（cluster大小）、強度及MNI坐標。

2 結 果

2.1 一般人口學資料及臨床資料

由于過度頭動（在x、y、z軸上平移位移＞1.5 mm或頭部旋轉＞1.5°），剔除EOD 患者14 人、LOD 患者13 人、年輕健康對照12 人、年老健康對照6 人，最終共計EOD 患者58 人、LOD 患者62 人、年輕健康對照60 人和年老健康對照組52 人納入下一步的影像學統(tǒng)計分析。納入影像學統(tǒng)計分析的早發(fā)和晚發(fā)患者與其匹配的對照組之間性別及年齡差異均無統(tǒng)計學意義（P 均＞0.05），抑郁癥患者組受教育年限均低于對照組（P 均＜0.01），因此將受教育年限作為協(xié)變量加以控制。兩患者組的病程及HAMD-17 評分差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。見表1。

表1 人口學資料及臨床特征

2.2 各組間左側楔前葉與全腦的功能連接差異

四組間功能連接差異有統(tǒng)計學意義的腦區(qū)涉及雙側額葉、顳葉、基底節(jié)、枕葉、頂葉及小腦。左側額葉（左側額上回、左側內側額上回），左側顳葉（左側顳中回、左側顳下回），左側基底節(jié)（左側殼核），左側頂葉（左側中央后回、左側角回），左側小腦（左側小腦Crus1 區(qū)、左側小腦IV-V 區(qū)、左側小腦IX 區(qū)），右側額葉（右側額中回、右側額上回、右側輔助運動區(qū)、右側眶額部額中回、右側中央前回），右側顳葉（右側顳極顳上回），右側基底節(jié)區(qū)（右側殼核），右側頂葉（右側角回、右側中央后回、右側旁邊緣回），右側枕葉（右側舌回、右側枕中回、右側枕上回、右側楔前葉），右側小腦（右側小腦VI區(qū)），右側邊緣葉（右側前扣帶回，右側腦干）。見圖1。

2.3 EOD 組與年輕健康對照組左側楔前葉與全腦功能連接差異的比較

圖1 四組間功能連接值存在差異的腦區(qū)

EOD 組左側楔前葉與左側小腦Crus1 區(qū)、左側小腦IX 區(qū)、左側顳中回、右側楔前葉、右側前扣帶回、右側額中回、右側角回、右側腦島、右側內側額上回、右側顳中回的功能連接均高于年輕健康對照組（Z=3.752 4～5.867 8，P 均＜0.05）；而左側楔前葉與左側額中回、左側中央旁小葉、右側緣上回、右側額上回、右側顳下回、右側中央后回、右側中央前回、右側枕上回的功能連接均低于年輕健康對照組（Z=-5.007 6～-3.797 7，P均＜0.05）。見表2、圖2。

表2 EOD組與年輕健康對照組左側楔前葉與全腦功能連接的差異

圖2 EOD組與年輕健康對照組功能連接存在差異的腦區(qū)

2.4 LOD 組與年老健康對照組左側楔前葉與全腦功能連接差異的比較

LOD 組左側楔前葉與左側小腦Crus2 區(qū)、左側尾狀核、左側顳下回、左側小腦Crus1 區(qū)、左側角回、左側額中回、左側顳下回、右側額中回、右側角回、右側眶額部額中回的功能連接均高于年老健康對照組（Z=4.122 8～6.579 4，P 均＜0.05）；與左側海馬旁回、左側額上回、右側枕中回、右側中央前回、右側內側額上回、右側鋸狀回、右側顳下回、右側中央旁小葉、右側梭狀回、右側后扣帶回的功能連接均低于年老健康對照組（Z=-5.884 0～-3.617 2，P 均＜0.05）。見表3、圖3。

圖3 LOD組與年老健康對照組功能連接存在差異的腦區(qū)

表3 LOD組與年老健康對照組左側楔前葉與全腦功能連接的差異

2.5 EOD 組與LOD 組左側楔前葉與全腦功能連接差異的比較

EOD 組左側楔前葉與左側鋸狀回、左側小腦IV-VI區(qū)、左側小腦Crus2區(qū)的功能連接比LOD組高（Z=4.087 7、3.937 4、3.672 1，P均＜0.05）；EOD組左側楔前葉與右側額中回、右側眶額部額下回、右側額上回的功能連接比LOD組低（Z=-4.274 8、-3.956 8、-4.724 3、-3.663 2，P均＜0.05）。見表4、圖4。

表4 EOD組與LOD組左側楔前葉與全腦功能連接差異

圖4 EOD組和LOD組功能連接存在差異的腦區(qū)

3 討 論

基于本課題組既往研究結果［5］，本研究采用感興趣區(qū)域的方法，選用左側楔前葉為種子點，對不同年齡發(fā)病的抑郁癥患者DMN內部差異進行分析。研究結果顯示，與年輕健康對照組相比，EOD 組左側PCu與右側額葉（額中回、內側額上回）、右側前扣帶回、右側角回、右側楔前葉以及右側顳中回的功能連接增強。這些腦區(qū)是DMN的其他組成部分，表明EOD 患者的DMN 內部功能連接增強。既往研究表明，DMN 在任務刺激情況下抑制（負激活），而在與內部心理活動相關的諸如自我參照、情景記憶等活動時激活［7］。與年老發(fā)病的抑郁癥患者相比，年輕抑郁癥患者更容易感到悲傷、注意力難以集中，更易有自殺想法［8］，這些臨床癥狀多涉及自我參照、自我指向性信息處理等內部心理活動變化。因此，推測EOD 患者DMN 內部功能連接增強可能與EOD患者內部心理信息加工有關。

本研究中，EOD 患者PCu 與額頂腦區(qū)（中央前回、中央后回、中央旁小葉、緣上回）的功能連接減弱。Qin 等［9-10］研究表明，額頂腦區(qū)主要構成了額頂網(wǎng)絡（Frontoparietal Network，F(xiàn)PN），F(xiàn)PN 主要與注意的認知控制和情緒管理有關；重性抑郁癥患者的FPN 異常，且FPN 內部功能減弱以及FPN 與背側注意網(wǎng)絡的頂葉區(qū)域的功能減弱是重性抑郁癥患者的特征，同時其病理機制與FPN和DMN之間的功能連接增加有關，提示FPN和DMN的功能連接變化與抑郁癥的發(fā)病機制相關。Buchanan 等［11］研究表明，重性抑郁癥患者FPN 的功能連接比對照組小。因此，推測EOD 患者PCu（DMN 后部的核心區(qū)域）與FPN的功能減弱可能是EOD的發(fā)病機制之一。

與年老健康對照組比較，LOD 患者左側楔前葉與右側顳下回、左側海馬旁回、右側后扣帶回及右側枕中回的功能連接降低，與右側眶額皮質額中回、雙側額中回、雙側角回的功能連接升高。顳下回及后扣帶回位于DMN的后部區(qū)域，海馬及海馬旁回位于大腦的中后部，與DMN 具有重要的功能連接［12］。眶額部額中回、雙側額中回則是DMN前部區(qū)域的重要腦區(qū)。本研究中，LOD 患者左側PCu 與DMN 的后部區(qū)域的功能連接降低，而與前部區(qū)域的功能連接升高，與朱雪玲等［13-14］研究結果一致。因此，提示DMN前部功能連接升高而后部功能連接降低可能與LOD 的發(fā)病相關，其具體機制有待進一步研究驗證。

與LOD 患者比較，EOD 患者左側楔前葉與右側眶額部額下回、右側眶額部額中回、右側額上回、右側額中回的功能連接降低，而與左側小腦Crus2 區(qū)、左側小腦IV-VI 區(qū)、左側鋸狀回的功能連接增強。Opel 等［15-16］研究顯示，抑郁癥患者的額葉灰質體積及眶額皮質灰質體積比健康對照組小，提示額葉及眶額皮質可能與抑郁癥的發(fā)病機制相關。Cheng等［17］研究表明，抑郁癥患者的外側眶額皮質與PCu的功能連接升高，該連接與自卑、絕望及自我價值缺乏等抑郁癥狀相關。本研究中，EOD 患者左側PCu與右側眶額部額下回、右側眶額部額中回的功能連接降低，推測EOD患者可能更易產生自卑、絕望和自我價值缺乏的主觀體驗。該結論也與Korten 等［8］的研究結果一致，即早發(fā)抑郁癥患者比晚發(fā)抑郁癥患者更容易感到悲傷，且更易激惹、自殺風險更高。

LOD 患者的PCu 與小腦的功能連接比EOD 患者低。研究表明，小腦在情緒信息處理及感知信息處理中具有重要作用，且小腦與顳葉功能連接的增加及與默認網(wǎng)絡功能連接的降低可能與抑郁癥的發(fā)病機制相關［18］。提示小腦與DMN 后部區(qū)域功能連接的異?？赡苁峭戆l(fā)抑郁癥的病理機制之一。

綜上所述，EOD 患者和LOD 患者DMN 內部的功能連接改變不同，表明不同年齡發(fā)病的成年抑郁癥患者可能有不同的發(fā)病機制。本研究的局限性在于：研究對象均為首次發(fā)病且未服藥治療的抑郁癥患者，病程較短；本研究對早發(fā)抑郁和晚發(fā)抑郁的年齡劃界基于既往研究結果，這種功能連接改變是否為抑郁癥特征性表現(xiàn)需要進行長程研究來驗證。因此，未來可通過對這些患者進行長期的隨訪研究以驗證本研究所得的差異性結果是否為不同年齡發(fā)病抑郁癥患者之間的特征性差異。