沈宗霖，程宇琪，魯 毅，劉 芳，盧 瑾，許秀峰

（昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，云南 昆明 650032*通信作者：許秀峰，E-mail：xfxu2004@sina.com）

世界多中心的研究提示，抑郁癥患者腦灰質(zhì)體積及皮層厚度受發(fā)病年齡的影響，且晚發(fā)患者的遺傳度高于早發(fā)患者（47%vs.10%）［1-3］。本課題組前期研究結(jié)果表明，成年早發(fā)抑郁癥（Early adult onset depression，EOD，發(fā)病年齡18～29 歲）和成年晚發(fā)抑郁癥（Later adult onset depression，LOD，發(fā)病年齡30～44 歲）患者的全腦灰質(zhì)體積及局部一致性差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［4-5］，提示不同年齡起病的成年抑郁癥患者之間的病理機(jī)制可能不同。既往研究顯示，抑郁癥患者的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)（default mode network，DMN）與健康對照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［6］，但目前缺少對不同年齡發(fā)病的抑郁癥患者DMN 差異的研究。本課題組前期研究顯示，EOD 和LOD 患者左側(cè)楔前葉（precuneus，PCu）的ReHo 值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［5］，由于后扣帶回∕楔前葉（posterior cingulate cortex，PCC）∕PCu 是DMN 的主要組成部分［7］。因此本研究假設(shè)早發(fā)和晚發(fā)抑郁癥患者靜息態(tài)下PCu 與全腦的功能連接異常，這種異?？赡芊从沉瞬煌挲g發(fā)病的抑郁癥患者DMN 內(nèi)部功能連接的差異，DMN 內(nèi)部功能連接的差異可能與不同年齡起病的成年抑郁癥的發(fā)病機(jī)制相關(guān)。

1 對象與方法

1.1 對象

選取2012 年2 月-2015 年7 月在昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院精神科門診或住院部的患者為研究對象。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊（第4版）》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，fourth edition，DSM-IV）重性抑郁發(fā)作診斷標(biāo)準(zhǔn)；②漢密爾頓抑郁量表17 項(xiàng)版（Hamilton Depression Scale-17 item，HAMD-17）評分≥18 分；③性別不限，年齡18～45 歲；④病程≤12 個月；⑤首次發(fā)作未經(jīng)過任何抗抑郁藥物治療；⑥漢族、右利手。排除標(biāo)準(zhǔn)：①共病其他軸I 精神障礙；②患其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病或嚴(yán)重軀體疾??；③有物質(zhì)濫用史；④孕婦或哺乳期婦女；⑤正在進(jìn)行無抽搐電休克治療、經(jīng)顱磁刺激治療或系統(tǒng)心理治療者。符合入組標(biāo)準(zhǔn)且不符合排除標(biāo)準(zhǔn)共147 人，其中成年早發(fā)抑郁癥組（EOD，18～29 歲）72 人，成年晚發(fā)抑郁癥組（LOD，30～44歲）75人。同期通過廣告和社區(qū)招募健康人群為對照組。入組標(biāo)準(zhǔn)：①不符合DSM-IV-TR軸I 障礙臨床定式檢查使用指南（研究版）非患者版本中任何軸I 障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②漢族、且右利手；③性別不限，年齡18～45 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有軀體疾病史或神經(jīng)系統(tǒng)疾病史；②有精神疾病家族史；③有物質(zhì)濫用史；④有腦部外傷史；⑤孕期及哺乳期婦女。符合入組標(biāo)準(zhǔn)且不符合排除標(biāo)準(zhǔn)共130人，其中年輕健康對照組72 人，年老健康對照組組58 人。本研究通過昆明醫(yī)科大學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 圖像采集

使用Philips Achieva 3.0T 磁共振儀器收集所有受試者的頭顱靜息態(tài)磁共振數(shù)據(jù)。首先通過常規(guī)T1 和T2 加權(quán)像掃描去除有明顯腦部結(jié)構(gòu)異常的研究對象，然后采用回波平面成像序列采集符合條件的受試者閉眼靜息狀態(tài)下的功能影像。掃描參數(shù)如下：TR∕TE=2200 ms∕35 ms，翻轉(zhuǎn)角=90°，視野=230 mm×230 mm，矩陣=128×128，層厚=3.0 mm，層間距=0，層數(shù)=50 層，掃描持續(xù)時間=8 min 50 s。全腦數(shù)據(jù)均在軸向平行于前聯(lián)合與后聯(lián)合進(jìn)行采集。

1.3 功能磁共振數(shù)據(jù)預(yù)處理

對獲得的原始DICOM格式的圖像采用MRIconvert software（http：∕∕lcni. uoregon. edu∕downloads∕mriconvert∕mriconvert-and-mcverter）轉(zhuǎn)換成NIfTI格式。在Matlab 2012a（MathWorks，Natick，MA，USA）工作平臺上使用靜息態(tài)功能磁共振數(shù)據(jù)處理助手（Data Processing Assistant for Resting-State fMRI，

DPARSF，http：∕∕rfmri. org∕DPARSF）進(jìn)行預(yù)處理，步驟如下：首先將數(shù)據(jù)信息采集的前10個不穩(wěn)定信號丟棄，剩余的230個時點(diǎn)進(jìn)入后續(xù)分析，并進(jìn)行時間校正和頭動校正；然后進(jìn)行3 mm×3 mm×3 mm 的重采樣，利用SPM8中的蒙特利爾神經(jīng)研究所（Montreal Neurological Institute，MNI）的EPI 模板對數(shù)據(jù)進(jìn)行空間標(biāo)準(zhǔn)化。對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行0.01～0.08 Hz 的濾波以去除低頻漂移和來自生理的高頻噪音，如呼吸和心跳。最后對所得圖像采用4 mm 的半高全寬高斯平滑核進(jìn)行空間平滑。

1.4 功能連接計(jì)算

本研究結(jié)合既往研究，將楔前葉作為感興趣區(qū)域，作為MASK 保存，然后在DPARSF 軟件中對左側(cè)楔前葉的時間序列進(jìn)行提取，并進(jìn)行與全腦的時間序列的相關(guān)性分析，分析中將6 個方向頭動信號、全腦平均信號、白質(zhì)信號以及腦脊液信號作為回歸變量加以處理，去除上述信號對功能連接結(jié)果的影響。逐一計(jì)算其與全腦每個體素的時間序列的相關(guān)系數(shù)r，以度量該體素與種子點(diǎn)的連接強(qiáng)度。利用Fisher's-to-z 轉(zhuǎn)換，將相關(guān)系數(shù)r 轉(zhuǎn)化為Z 值，以改善其分布的正態(tài)性，Z 值代表該體素與種子感興趣區(qū)域的功能連接強(qiáng)度，最終獲得每個被試楔前葉與全腦的功能連接圖，該結(jié)果進(jìn)入下一步統(tǒng)計(jì)分析。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 17.0 對受試者一般人口學(xué)資料及臨床資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。在REST 軟件中對四組間的功能連接進(jìn)行單因素方差分析（ANOVA），采用事后t 檢驗(yàn)（post hoc t test）比較EOD 患者與年輕對照組、LOD 患者與年老對照組、EOD 患者與LOD 患者之間的功能連接差異。將年齡、性別、受教育年限作為協(xié)變量進(jìn)行分析。在REST 軟件（http：∕∕restfmri.net∕forum∕REST_V1.8）中采用基于蒙特卡洛模擬的Alphasim（Monte Carlo simulation-based Alphasim）校正方法對得到的結(jié)果進(jìn)行多重比較校正?；谌X的MASK 上，設(shè)定多重比較校正的檢驗(yàn)水平α=0.05，即當(dāng)單個體素的P＜0.001 且激活團(tuán)（cluster）的 體 素 值＞6 個 體 素。采 用xjview 8.0（http：∕∕www. alivelearn. net∕xjview8∕）對結(jié) 果進(jìn)行 可視化呈現(xiàn)，記錄有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的體素所在的腦區(qū)、體積（cluster大?。?、強(qiáng)度及MNI坐標(biāo)。

2 結(jié) 果

2.1 一般人口學(xué)資料及臨床資料

由于過度頭動（在x、y、z軸上平移位移＞1.5 mm或頭部旋轉(zhuǎn)＞1.5°），剔除EOD 患者14 人、LOD 患者13 人、年輕健康對照12 人、年老健康對照6 人，最終共計(jì)EOD 患者58 人、LOD 患者62 人、年輕健康對照60 人和年老健康對照組52 人納入下一步的影像學(xué)統(tǒng)計(jì)分析。納入影像學(xué)統(tǒng)計(jì)分析的早發(fā)和晚發(fā)患者與其匹配的對照組之間性別及年齡差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均＞0.05），抑郁癥患者組受教育年限均低于對照組（P 均＜0.01），因此將受教育年限作為協(xié)變量加以控制。兩患者組的病程及HAMD-17 評分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。見表1。

表1 人口學(xué)資料及臨床特征

2.2 各組間左側(cè)楔前葉與全腦的功能連接差異

四組間功能連接差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的腦區(qū)涉及雙側(cè)額葉、顳葉、基底節(jié)、枕葉、頂葉及小腦。左側(cè)額葉（左側(cè)額上回、左側(cè)內(nèi)側(cè)額上回），左側(cè)顳葉（左側(cè)顳中回、左側(cè)顳下回），左側(cè)基底節(jié)（左側(cè)殼核），左側(cè)頂葉（左側(cè)中央后回、左側(cè)角回），左側(cè)小腦（左側(cè)小腦Crus1 區(qū)、左側(cè)小腦IV-V 區(qū)、左側(cè)小腦IX 區(qū)），右側(cè)額葉（右側(cè)額中回、右側(cè)額上回、右側(cè)輔助運(yùn)動區(qū)、右側(cè)眶額部額中回、右側(cè)中央前回），右側(cè)顳葉（右側(cè)顳極顳上回），右側(cè)基底節(jié)區(qū)（右側(cè)殼核），右側(cè)頂葉（右側(cè)角回、右側(cè)中央后回、右側(cè)旁邊緣回），右側(cè)枕葉（右側(cè)舌回、右側(cè)枕中回、右側(cè)枕上回、右側(cè)楔前葉），右側(cè)小腦（右側(cè)小腦VI區(qū)），右側(cè)邊緣葉（右側(cè)前扣帶回，右側(cè)腦干）。見圖1。

2.3 EOD 組與年輕健康對照組左側(cè)楔前葉與全腦功能連接差異的比較

圖1 四組間功能連接值存在差異的腦區(qū)

EOD 組左側(cè)楔前葉與左側(cè)小腦Crus1 區(qū)、左側(cè)小腦IX 區(qū)、左側(cè)顳中回、右側(cè)楔前葉、右側(cè)前扣帶回、右側(cè)額中回、右側(cè)角回、右側(cè)腦島、右側(cè)內(nèi)側(cè)額上回、右側(cè)顳中回的功能連接均高于年輕健康對照組（Z=3.752 4～5.867 8，P 均＜0.05）；而左側(cè)楔前葉與左側(cè)額中回、左側(cè)中央旁小葉、右側(cè)緣上回、右側(cè)額上回、右側(cè)顳下回、右側(cè)中央后回、右側(cè)中央前回、右側(cè)枕上回的功能連接均低于年輕健康對照組（Z=-5.007 6～-3.797 7，P均＜0.05）。見表2、圖2。

表2 EOD組與年輕健康對照組左側(cè)楔前葉與全腦功能連接的差異

圖2 EOD組與年輕健康對照組功能連接存在差異的腦區(qū)

2.4 LOD 組與年老健康對照組左側(cè)楔前葉與全腦功能連接差異的比較

LOD 組左側(cè)楔前葉與左側(cè)小腦Crus2 區(qū)、左側(cè)尾狀核、左側(cè)顳下回、左側(cè)小腦Crus1 區(qū)、左側(cè)角回、左側(cè)額中回、左側(cè)顳下回、右側(cè)額中回、右側(cè)角回、右側(cè)眶額部額中回的功能連接均高于年老健康對照組（Z=4.122 8～6.579 4，P 均＜0.05）；與左側(cè)海馬旁回、左側(cè)額上回、右側(cè)枕中回、右側(cè)中央前回、右側(cè)內(nèi)側(cè)額上回、右側(cè)鋸狀回、右側(cè)顳下回、右側(cè)中央旁小葉、右側(cè)梭狀回、右側(cè)后扣帶回的功能連接均低于年老健康對照組（Z=-5.884 0～-3.617 2，P 均＜0.05）。見表3、圖3。

圖3 LOD組與年老健康對照組功能連接存在差異的腦區(qū)

表3 LOD組與年老健康對照組左側(cè)楔前葉與全腦功能連接的差異

2.5 EOD 組與LOD 組左側(cè)楔前葉與全腦功能連接差異的比較

EOD 組左側(cè)楔前葉與左側(cè)鋸狀回、左側(cè)小腦IV-VI區(qū)、左側(cè)小腦Crus2區(qū)的功能連接比LOD組高（Z=4.087 7、3.937 4、3.672 1，P均＜0.05）；EOD組左側(cè)楔前葉與右側(cè)額中回、右側(cè)眶額部額下回、右側(cè)額上回的功能連接比LOD組低（Z=-4.274 8、-3.956 8、-4.724 3、-3.663 2，P均＜0.05）。見表4、圖4。

表4 EOD組與LOD組左側(cè)楔前葉與全腦功能連接差異

圖4 EOD組和LOD組功能連接存在差異的腦區(qū)

3 討 論

基于本課題組既往研究結(jié)果［5］，本研究采用感興趣區(qū)域的方法，選用左側(cè)楔前葉為種子點(diǎn)，對不同年齡發(fā)病的抑郁癥患者DMN內(nèi)部差異進(jìn)行分析。研究結(jié)果顯示，與年輕健康對照組相比，EOD 組左側(cè)PCu與右側(cè)額葉（額中回、內(nèi)側(cè)額上回）、右側(cè)前扣帶回、右側(cè)角回、右側(cè)楔前葉以及右側(cè)顳中回的功能連接增強(qiáng)。這些腦區(qū)是DMN的其他組成部分，表明EOD 患者的DMN 內(nèi)部功能連接增強(qiáng)。既往研究表明，DMN 在任務(wù)刺激情況下抑制（負(fù)激活），而在與內(nèi)部心理活動相關(guān)的諸如自我參照、情景記憶等活動時激活［7］。與年老發(fā)病的抑郁癥患者相比，年輕抑郁癥患者更容易感到悲傷、注意力難以集中，更易有自殺想法［8］，這些臨床癥狀多涉及自我參照、自我指向性信息處理等內(nèi)部心理活動變化。因此，推測EOD 患者DMN 內(nèi)部功能連接增強(qiáng)可能與EOD患者內(nèi)部心理信息加工有關(guān)。

本研究中，EOD 患者PCu 與額頂腦區(qū)（中央前回、中央后回、中央旁小葉、緣上回）的功能連接減弱。Qin 等［9-10］研究表明，額頂腦區(qū)主要構(gòu)成了額頂網(wǎng)絡(luò)（Frontoparietal Network，F(xiàn)PN），F(xiàn)PN 主要與注意的認(rèn)知控制和情緒管理有關(guān)；重性抑郁癥患者的FPN 異常，且FPN 內(nèi)部功能減弱以及FPN 與背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)的頂葉區(qū)域的功能減弱是重性抑郁癥患者的特征，同時其病理機(jī)制與FPN和DMN之間的功能連接增加有關(guān)，提示FPN和DMN的功能連接變化與抑郁癥的發(fā)病機(jī)制相關(guān)。Buchanan 等［11］研究表明，重性抑郁癥患者FPN 的功能連接比對照組小。因此，推測EOD 患者PCu（DMN 后部的核心區(qū)域）與FPN的功能減弱可能是EOD的發(fā)病機(jī)制之一。

與年老健康對照組比較，LOD 患者左側(cè)楔前葉與右側(cè)顳下回、左側(cè)海馬旁回、右側(cè)后扣帶回及右側(cè)枕中回的功能連接降低，與右側(cè)眶額皮質(zhì)額中回、雙側(cè)額中回、雙側(cè)角回的功能連接升高。顳下回及后扣帶回位于DMN的后部區(qū)域，海馬及海馬旁回位于大腦的中后部，與DMN 具有重要的功能連接［12］?？纛~部額中回、雙側(cè)額中回則是DMN前部區(qū)域的重要腦區(qū)。本研究中，LOD 患者左側(cè)PCu 與DMN 的后部區(qū)域的功能連接降低，而與前部區(qū)域的功能連接升高，與朱雪玲等［13-14］研究結(jié)果一致。因此，提示DMN前部功能連接升高而后部功能連接降低可能與LOD 的發(fā)病相關(guān)，其具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

與LOD 患者比較，EOD 患者左側(cè)楔前葉與右側(cè)眶額部額下回、右側(cè)眶額部額中回、右側(cè)額上回、右側(cè)額中回的功能連接降低，而與左側(cè)小腦Crus2 區(qū)、左側(cè)小腦IV-VI 區(qū)、左側(cè)鋸狀回的功能連接增強(qiáng)。Opel 等［15-16］研究顯示，抑郁癥患者的額葉灰質(zhì)體積及眶額皮質(zhì)灰質(zhì)體積比健康對照組小，提示額葉及眶額皮質(zhì)可能與抑郁癥的發(fā)病機(jī)制相關(guān)。Cheng等［17］研究表明，抑郁癥患者的外側(cè)眶額皮質(zhì)與PCu的功能連接升高，該連接與自卑、絕望及自我價值缺乏等抑郁癥狀相關(guān)。本研究中，EOD 患者左側(cè)PCu與右側(cè)眶額部額下回、右側(cè)眶額部額中回的功能連接降低，推測EOD患者可能更易產(chǎn)生自卑、絕望和自我價值缺乏的主觀體驗(yàn)。該結(jié)論也與Korten 等［8］的研究結(jié)果一致，即早發(fā)抑郁癥患者比晚發(fā)抑郁癥患者更容易感到悲傷，且更易激惹、自殺風(fēng)險更高。

LOD 患者的PCu 與小腦的功能連接比EOD 患者低。研究表明，小腦在情緒信息處理及感知信息處理中具有重要作用，且小腦與顳葉功能連接的增加及與默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)功能連接的降低可能與抑郁癥的發(fā)病機(jī)制相關(guān)［18］。提示小腦與DMN 后部區(qū)域功能連接的異常可能是晚發(fā)抑郁癥的病理機(jī)制之一。

綜上所述，EOD 患者和LOD 患者DMN 內(nèi)部的功能連接改變不同，表明不同年齡發(fā)病的成年抑郁癥患者可能有不同的發(fā)病機(jī)制。本研究的局限性在于：研究對象均為首次發(fā)病且未服藥治療的抑郁癥患者，病程較短；本研究對早發(fā)抑郁和晚發(fā)抑郁的年齡劃界基于既往研究結(jié)果，這種功能連接改變是否為抑郁癥特征性表現(xiàn)需要進(jìn)行長程研究來驗(yàn)證。因此，未來可通過對這些患者進(jìn)行長期的隨訪研究以驗(yàn)證本研究所得的差異性結(jié)果是否為不同年齡發(fā)病抑郁癥患者之間的特征性差異。