郭宇宙，管玲，王擁軍，王伊龍

圖1 腦室周?chē)踪|(zhì)高信號(hào)和深部腦白質(zhì)高信號(hào)的FLAIR圖像

腦白質(zhì)高信號(hào)（white matter hyperintensity，WMH）指位于腦白質(zhì)、大小不一的信號(hào)異常，其MRI影像學(xué)表現(xiàn)為T(mén)2WI及FLAIR序列呈高信號(hào)，T1WI序列為等信號(hào)或稍低信號(hào)（較腦脊液信號(hào)高）。血管源性的WMH是腦小血管病的典型影像學(xué)標(biāo)志之一[1]。WMH根據(jù)病灶部位分為：腦室周?chē)踪|(zhì)高信號(hào)（periventricular hyperintensity，PVH）和深部腦白質(zhì)高信號(hào)（deep white matter hyperintensities，DWMH）（圖1）。WMH在老年人群中常見(jiàn)，其確切發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，可能機(jī)制包括慢性低灌注、血腦屏障通透性增加、血管內(nèi)皮功能障礙、炎癥反應(yīng)等[2]。WMH的傳統(tǒng)血管危險(xiǎn)因素包括高血壓、糖尿病、吸煙、高脂血癥等。有研究基于2個(gè)前瞻性隊(duì)列，驗(yàn)證血管危險(xiǎn)因素、大動(dòng)脈粥樣硬化及WMH的關(guān)聯(lián)性，發(fā)現(xiàn)血管危險(xiǎn)因素可以解釋70%的動(dòng)脈粥樣硬化，但只能解釋2%的WMH，研究者認(rèn)為，WMH可能存在更多的“非血管源性危險(xiǎn)因素”，應(yīng)進(jìn)一步去探索這些危險(xiǎn)因素[3]。臨床實(shí)踐及臨床研究均發(fā)現(xiàn)患有偏頭痛、暈厥和阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）的患者，即使不伴顯著傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素或者調(diào)整危險(xiǎn)因素后，仍有較高的WMH患病率。已有文獻(xiàn)將上述偏頭痛、OSA等危險(xiǎn)因素稱(chēng)之為“非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素”[4]。因此，結(jié)合既往文獻(xiàn)，在本綜述中將偏頭痛、暈厥、OSA等與WMH相關(guān)卻又有別于傳統(tǒng)血管危險(xiǎn)因素的相關(guān)疾病或癥狀統(tǒng)一稱(chēng)之為“非傳統(tǒng)血管危險(xiǎn)因素”。本文將WMH的非傳統(tǒng)血管危險(xiǎn)因素相關(guān)研究進(jìn)行回顧整理，以期為WMH尤其是不伴顯著傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素WMH患者的診療及該領(lǐng)域的研究提供新的思路。

1 偏頭痛與腦白質(zhì)高信號(hào)

前瞻性大樣本隊(duì)列研究已證實(shí)，先兆偏頭痛可增加心血管疾病、缺血性卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[5]。目前，多數(shù)研究認(rèn)為偏頭痛與WMH密切相關(guān)。偏頭痛患者的腦部異常-危險(xiǎn)因素的流行病學(xué)分析1（Cerebral Abnormalities in Migraine，an Epidemiological Risk Analysis 1，CAMERA-1）研究納入295例偏頭痛患者及140例健康對(duì)照受試者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)女性偏頭痛患者DWMH患病風(fēng)險(xiǎn)較健康受試者明顯增多（OR2．0，95%CI1．0～4．3）[6]。CAMERA-2對(duì)上述受試者進(jìn)行9年隨訪，發(fā)現(xiàn)女性偏頭痛患者DWMH病灶進(jìn)展（體積進(jìn)展＞0．01 mL）的發(fā)生率明顯高于健康受試者（77%vs60%，P=0．02）[7]。法國(guó)一項(xiàng)基于人群的研究發(fā)現(xiàn)，各種原因的嚴(yán)重頭痛均與較大的WMH病灶相關(guān)，其中只有伴先兆偏頭痛與DWMH病灶體積顯著正相關(guān)，并與腦梗死有關(guān)[8]。一項(xiàng)Meta分析發(fā)現(xiàn)，伴先兆偏頭痛增加了WMH的患病風(fēng)險(xiǎn)（OR1．68，95%CI1．07～2．65，P=0．03），而無(wú)先兆偏頭痛與WMH無(wú)相關(guān)性（P=0．08）[9]。多項(xiàng)研究均證實(shí)偏頭痛更容易合并DWMH，而非PVH[7-8，10-11]。研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛患者WMH的形成與偏頭痛患病時(shí)間長(zhǎng)[12-13]及發(fā)作頻率高[6，13]有關(guān)。前瞻性隊(duì)列研究也發(fā)現(xiàn)，基線偏頭痛發(fā)作頻率高的患者WMH病灶更容易進(jìn)展，一些基線發(fā)作頻率低的偏頭痛患者WMH病灶可減少甚至消失[7，11-14]。

然而，有部分研究認(rèn)為偏頭痛患者WMH患病率增加是由于年齡、高血壓、糖尿病等危險(xiǎn)因素增加所致[15-16]。一項(xiàng)針對(duì)女性先兆偏頭痛的研究也未得出偏頭痛與DWMH相關(guān)的結(jié)論[17]。在北曼哈頓研究（Northern Manhattan Study，NOMAS）中，并未發(fā)現(xiàn)偏頭痛與WMH體積之間有相關(guān)性。該研究中，偏頭痛組高血壓占84%，非偏頭痛組高血壓占67%，研究者認(rèn)為研究人群選擇偏倚可能對(duì)結(jié)論有一定影響[18]。在社區(qū)動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)（Atherosclerosis Risk in Communities，ARIC）的橫斷面研究中，發(fā)現(xiàn)偏頭痛與WMH體積相關(guān)，而隨訪8～12年后結(jié)果顯示偏頭痛與WMH體積進(jìn)展無(wú)關(guān)。研究者認(rèn)為偏頭痛對(duì)WMH的影響在年輕人群中更顯著，這樣的相關(guān)性可能隨著年齡及傳統(tǒng)血管危險(xiǎn)因素的增加而被抵消[19]。因此，頭痛與WMH的相關(guān)性仍存在一定爭(zhēng)議。未來(lái)需大樣本、傳統(tǒng)血管危險(xiǎn)因素分層的研究進(jìn)一步證實(shí)其相關(guān)性。

偏頭痛與WMH相關(guān)的確切機(jī)制目前尚不清楚。臺(tái)灣一項(xiàng)研究納入不伴顯著傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的偏頭痛患者及年齡匹配的健康對(duì)照者，行血流動(dòng)力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)WMH體積與脈搏波傳導(dǎo)速度正相關(guān)，與頸動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)負(fù)相關(guān)，而既往研究顯示高血壓相關(guān)的WMH頸動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)與WMH正相關(guān)，提示偏頭痛相關(guān)WMH與傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素相關(guān)WMH潛在機(jī)制可能不同[11]。另一項(xiàng)研究顯示，腦血管反應(yīng)性降低與偏頭痛患者的DWMH形成有關(guān)，提示血管調(diào)節(jié)功能障礙可能在DWMH形成中起重要作用[10]。

2 暈厥與腦白質(zhì)高信號(hào)

暈厥定義為由于腦組織低灌注導(dǎo)致短暫性、自限性的意識(shí)喪失，可自行恢復(fù)[20]。長(zhǎng)期腦組織低灌注導(dǎo)致WMH已經(jīng)被廣泛認(rèn)可。而短暫性腦組織低灌注，如暈厥，所致WMH的證據(jù)相對(duì)較少。Roland D．Thijs等[21]對(duì)291例偏頭痛患者與140例健康對(duì)照者的研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛患者更容易發(fā)生暈厥（46%vs31%，P=0．001）、頻繁暈厥（≥5次發(fā)作）（13%vs5%，P=0．002）及直立性不耐受（32%vs12%，P＜0．001），提示偏頭痛患者容易發(fā)生自主神經(jīng)功能紊亂。研究者對(duì)上述隊(duì)列進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，頻繁暈厥（OR2．7，95%CI1．3～5．5）、體位不耐受（OR2．0，95%CI1．1～3．6）顯著增加了DWMH形成的風(fēng)險(xiǎn)，作者認(rèn)為自主神經(jīng)功能紊亂的癥狀是DWMH形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[22]。一項(xiàng)針對(duì)頸動(dòng)脈竇高反應(yīng)性患者的MRI隨訪研究也發(fā)現(xiàn)，癥狀性（頭暈、暈厥前期、暈厥）患者更易出現(xiàn)WMH[23]。目前暈厥與WMH的相關(guān)性研究較少，仍需進(jìn)一步大樣本研究證實(shí)。

3 阻塞性睡眠呼吸暫停與腦白質(zhì)高信號(hào)

OSA引起反復(fù)的低氧血癥繼發(fā)氧化應(yīng)激、慢性炎癥及血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙均可導(dǎo)致直接或間接腦組織損傷[24-25]。OSA與卒中患病風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)[26]。多數(shù)研究也提示OSA與WMH相關(guān)[27-30]。Hyun Kim等[27]納入504例韓國(guó)中老年社區(qū)受試者，所有受試者行多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)及MRI檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)中重度OSA受試者與非OSA受試者相比，WMH的患病風(fēng)險(xiǎn)增加（OR2．03，95%CI1．02～4．05）。研究者認(rèn)為在中老年人群中，中重度OSA是WMH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Atahualpa工程也是一項(xiàng)基于人群的研究，該研究從351例當(dāng)?shù)鼐用裰须S機(jī)納入97例受試者，研究發(fā)現(xiàn)中重度OSA受試者影像學(xué)檢出中重度WMH（Fazekas評(píng)分≥2分）的風(fēng)險(xiǎn)約為無(wú)或輕度OSA受試者的4倍[28]。一項(xiàng)Meta分析共納入22項(xiàng)OSA與WMH相關(guān)性的研究，結(jié)果顯示，OSA組與健康對(duì)照組相比，WMH患病率明顯增高（OR2．06，95%CI1．52～2．80，P＜0．001），腦白質(zhì)受損的嚴(yán)重程度顯著增加（Hedges’g=0．23，95%CI0．06～0．40，P=0．009）[31]。也有研究得出不同結(jié)論[32-33]，Terri-Ellen Kiernan等[32]對(duì)62例無(wú)腦血管病的高血壓患者進(jìn)行研究，并未發(fā)現(xiàn)OSA與WMH的相關(guān)性。研究者認(rèn)為小的樣本量及所有受試者均為高血壓患者可能是研究得出陰性結(jié)果的原因。另外，近期的一項(xiàng)Meta分析發(fā)現(xiàn)中重度OSA與WMH正相關(guān)（OR2．23，95%CI1．53～3．25，I2=80．3%），而輕度OSA與WMH并無(wú)關(guān)聯(lián)（OR1．14，95%CI0．79～1．63，I2=44．7%）[34]。

有研究顯示，OSA患者即使在白天仍存在腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)障礙，且腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)障礙與睡眠中呼吸暫停及低通氣次數(shù)呈強(qiáng)關(guān)聯(lián)[35]。Oscar H．Del Brutto等[4]利用心率變異性對(duì)OSA患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)交感神經(jīng)興奮性增高可能是OSA患者WMH病灶形成的潛在機(jī)制。

4 睡眠障礙和腦白質(zhì)高信號(hào)

成年人應(yīng)該每晚睡眠不少于7 h，以達(dá)到最佳健康狀態(tài)[36]。短睡眠時(shí)間定義為習(xí)慣性睡眠時(shí)間≤6 h[37]，其最常見(jiàn)的原因包括失眠及呼吸相關(guān)的睡眠障礙，也可能與工作模式（如輪班工作）及生活習(xí)慣（如睡前使用的電子設(shè)備）等有關(guān)[38-40]。目前的研究認(rèn)為睡眠時(shí)間異常及睡眠質(zhì)量差均與WMH相關(guān)。日本一項(xiàng)研究納入514例老年患者，研究發(fā)現(xiàn)短睡眠時(shí)間與WMH，尤其是PVH的患病率獨(dú)立相關(guān)[41]。在NOMAS研究中，并未得出短睡眠時(shí)間與WMH體積相關(guān)的結(jié)論。相反，研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)睡眠時(shí)間（超過(guò)9 h）與WMH體積正相關(guān)（β=0．178，P=0．035）[42]。Oscar H．Del Brutto等[43]對(duì)社區(qū)居民進(jìn)行睡眠匹茲堡質(zhì)量指數(shù)（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）調(diào)查，發(fā)現(xiàn)睡眠質(zhì)量差與WMH患病率（OR2．44，95%CI1．26～4．71，P=0．008）及WMH嚴(yán)重性（β=0．77，SE=0．37，P=0．037）相關(guān)。也有研究利用睡眠障礙癥狀問(wèn)卷（sleep disturbance symptom questionnaire，SDSQ）來(lái)評(píng)估睡眠質(zhì)量，研究發(fā)現(xiàn)SD S Q 評(píng)分與WMH分級(jí)正相關(guān)（r=0．337，P=0．001）[44]。由于上述研究均為病例對(duì)照研究或橫斷面研究，無(wú)法判斷二者之間因果關(guān)系。未來(lái)需較大隊(duì)列來(lái)研究證實(shí)睡眠障礙與WMH的關(guān)系。

5 直立性低血壓與腦白質(zhì)高信號(hào)

雖然暈厥與直立性低血壓密切相關(guān)，但二者包含不同的病理生理機(jī)制。一項(xiàng)針對(duì)帕金森病患者的研究發(fā)現(xiàn)，直立性低血壓組WMH發(fā)生率明顯增高，其中DWMH更顯著，研究者認(rèn)為直立性低血壓所致低血流動(dòng)力學(xué)可能與WMH形成有關(guān)[45]。為了驗(yàn)證頸動(dòng)脈高反應(yīng)性和直立性低血壓是否與WMH嚴(yán)重程度相關(guān)，研究者入選了神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病包括路易體癡呆、阿爾茨海默病患者，結(jié)果顯示頸動(dòng)脈按壓后血壓下降＞30 mm Hg的患者伴有明顯嚴(yán)重的DWMH（OR10．0，95%CI1．8～55．7），而與PVH無(wú)關(guān)（OR1．4，95%CI0．3～1．8）[46]。一項(xiàng)老年人群研究并未發(fā)現(xiàn)直立性低血壓與WMH體積之間有關(guān)聯(lián)，也沒(méi)有證據(jù)表明直立性低血壓可影響老年人的腦血流[47]。因此，目前直立性低血壓與WMH相關(guān)性的結(jié)論尚不統(tǒng)一，有待進(jìn)一步臨床研究證實(shí)。

6 壓力與腦白質(zhì)高信號(hào)

有研究證實(shí)壓力暴露程度與WMH進(jìn)展顯著相關(guān)，這種關(guān)聯(lián)與是否診斷抑郁無(wú)關(guān)[48]。因此，生活的壓力水平或壓力環(huán)境可能與WMH的形成相關(guān)，調(diào)整心境或改善壓力環(huán)境可能會(huì)預(yù)防WMH進(jìn)展。目前，壓力與WMH的相關(guān)性仍有待進(jìn)一步證實(shí)，其潛在機(jī)制也應(yīng)積極探究。

綜上所述，偏頭痛（尤其伴先兆偏頭痛）、OSA（尤其中重度OSA）與WMH具有相關(guān)性，但目前確切機(jī)制不明。研究提示W(wǎng)MH形成可能與腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)障礙、血流動(dòng)力學(xué)異常及自主神經(jīng)功能失調(diào)等機(jī)制有關(guān)。睡眠障礙與WMH存在相關(guān)性尚缺乏前瞻性隊(duì)列研究支持，需大樣本隊(duì)列研究探索其因果關(guān)系。暈厥、直立性低血壓、壓力等非傳統(tǒng)血管危險(xiǎn)因素研究較少，與WMH相關(guān)性仍需進(jìn)一步證實(shí)。伴有傳統(tǒng)血管危險(xiǎn)因素的WMH，可通過(guò)控制危險(xiǎn)因素來(lái)預(yù)防疾病進(jìn)展，而對(duì)于不伴傳統(tǒng)血管危險(xiǎn)因素的WMH，目前尚無(wú)有效的二級(jí)預(yù)防對(duì)策，控制非傳統(tǒng)血管危險(xiǎn)因素可能是預(yù)防WMH進(jìn)展的有效手段，需設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床研究加以驗(yàn)證。因此，探索WMH的非傳統(tǒng)血管危險(xiǎn)因素及其發(fā)病機(jī)制有著重要的臨床意義。