中國(guó)卒中學(xué)會(huì)腦小血管病專家聯(lián)盟（執(zhí)筆：王伊龍；學(xué)術(shù)委員會(huì)主席：王擁軍）

腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）是老年人中最常見(jiàn)的腦血管疾病，也是一種全身性、全腦性的慢性重大疾病，為老齡化社會(huì)帶來(lái)沉重的疾病負(fù)擔(dān)。CSVD不僅可以引起急性癥狀，如腔隙性腦梗死、腦出血等，占癥狀性卒中的20%，同時(shí)也可隱匿起病，如癡呆、步態(tài)異常、尿潴留及情緒障礙等[1]，20%～40%的老年性癡呆與CSVD相關(guān)[2]。然而，由于缺乏腦小血管結(jié)構(gòu)與功能的可視化測(cè)量工具，CSVD真正的致病機(jī)制尚不明確，阻礙了對(duì)疾病的精確診斷和有效治療。本規(guī)劃旨在探討目前CSVD發(fā)病機(jī)制和臨床診療研究的局限性和重大挑戰(zhàn)，并展望CSVD未來(lái)可能的優(yōu)先發(fā)展的臨床研究方向。

1 腦小血管病目前的診斷和分類

理論上，CSVD指的是小動(dòng)脈、毛細(xì)血管和小靜脈血管壁的病理改變，比如脂質(zhì)玻璃樣變和纖維素樣壞死，其病因有多種，最常見(jiàn)的是老齡及血管危險(xiǎn)因素相關(guān)的小動(dòng)脈硬化。Leonardo Pantoni[1]根據(jù)病因?qū)SVD分為小動(dòng)脈硬化性、散發(fā)及遺傳性腦淀粉樣血管病、其他遺傳性小血管病、炎癥及免疫介導(dǎo)的小血管病、靜脈膠原性疾病及其他病因（如放療后腦病）等。然而，由于目前無(wú)法在活體中將血管的病理改變可視化，病理學(xué)診斷在臨床使用受到一定限制。病理-影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，這些腦小血管內(nèi)的病理改變與腦實(shí)質(zhì)的病變密切相關(guān)，在頭顱影像學(xué)如CT和MRI上表現(xiàn)為腦白質(zhì)病變、腔隙、腔隙性梗死灶等腦實(shí)質(zhì)損傷的間接征象，這些損傷征象在臨床診斷CSVD上有一定的實(shí)用價(jià)值[3]。因此，目前CSVD的診斷主要依賴于頭顱影像學(xué)上腦損傷的間接征象血管變化的神經(jīng)影像學(xué)報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)（STandards for ReportIng Vascular changes on nEuroimaging，STRIVE）分型，分型建議了6個(gè)公認(rèn)的CSVD影像學(xué)表現(xiàn)，包括腦白質(zhì)高信號(hào)改變（MRI-FLAIR序列上表現(xiàn)為腦白質(zhì)高信號(hào)）、新發(fā)的皮質(zhì)下小梗死、腔隙、血管周圍間隙、微出血及腦萎縮，作為CSVD診斷的主要依據(jù)[4]。

值得一提的是，CSVD雖然有多種影像學(xué)及臨床表現(xiàn)，但在急性腦血管病的分類標(biāo)準(zhǔn)中，“腦小血管病”特指急性小動(dòng)脈閉塞引起的卒中，其相應(yīng)的名稱和意義在不同的分型中有略微的差別，如牛津社區(qū)卒中項(xiàng)目（Oxfordshire Community Stroke Project，OCSP）分型中的“腔隙綜合征”[5]、急性卒中治療低分子肝素試驗(yàn)（Trial of Org 10 172 in Acute Stroke Treatment，TOAST）分型[6]和中國(guó)缺血性卒中分型（Chinese Ischemic Stroke Subclassification，CISS）[7]中的“小動(dòng)脈閉塞性卒中”，以及動(dòng)脈粥樣硬化-小血管疾病-心臟來(lái)源-其他原因（atherosclerosis-small vessel disease-cardiac source-other cause，ASCO）分型[8]中的“小血管病”。這些在臨床上時(shí)常被籠統(tǒng)地稱為“腔隙性腦梗死”，但這些分類標(biāo)準(zhǔn)對(duì)CSVD的診斷都有一定缺陷?！扒幌毒C合征”是一個(gè)純粹基于臨床綜合征的診斷，其依據(jù)是牛津社區(qū)的一項(xiàng)流行病學(xué)研究結(jié)果，該研究總結(jié)出一系列的臨床綜合征，根據(jù)累及的血管并將這些綜合歸因劃分為前后循環(huán)大血管梗死及皮質(zhì)下小血管梗死。需要注意的是，“腔隙性腦梗死”并不等同于小血管病引起的卒中，大血管源性栓塞導(dǎo)致的部分皮層梗死臨床上也可以引起腔隙性綜合征[9]。而TOAST、CISS、ASCO 3種分型則是綜合臨床癥狀及病史、頭顱影像學(xué)顯示的腔隙性梗死病灶（皮質(zhì)下直徑＜20 mm的小梗死灶），以及排除大血管病因、栓塞等其他病因后，最終診斷“小動(dòng)脈閉塞”，因而是一個(gè)排他性的診斷。實(shí)際上，影像學(xué)所見(jiàn)的腔隙性梗死灶病因有多種，包括栓塞（動(dòng)脈-動(dòng)脈、心源性、反常栓子）、載體動(dòng)脈粥樣硬化、深穿支動(dòng)脈粥樣硬化，以及深穿支和更小的血管自身管壁的病變?nèi)绮Ａ幼?，只有最后者才是真正的CSVD。由于缺乏可視化小血管病病變的影像學(xué)技術(shù)，臨床上并不能很好地區(qū)分這幾種病因，尤其是大穿支動(dòng)脈的動(dòng)脈粥樣硬化（微動(dòng)脈粥瘤）與小動(dòng)脈玻璃樣變或其他小血管管壁的自身病變（圖1）。

2 腦小血管病診斷的局限與挑戰(zhàn)

如前所述，CSVD的診斷存在諸多局限性和挑戰(zhàn)。

首先，影像學(xué)的診斷仍以定性為主。盡管腦白質(zhì)病變及血管周圍間隙等有相應(yīng)的評(píng)分量表和容積計(jì)算等方法評(píng)估嚴(yán)重程度，但是仍然缺乏真正針對(duì)小血管本身的定量的疾病負(fù)荷評(píng)價(jià)體系。

第二，這些腦實(shí)質(zhì)影像學(xué)改變本身也存在異質(zhì)性，如雖然MRI腦白質(zhì)高信號(hào)病灶看似相同，但其潛在的腦實(shí)質(zhì)及血管病理生理學(xué)機(jī)制可能不同，導(dǎo)致的臨床表現(xiàn)和轉(zhuǎn)歸也存在差異，但這些異質(zhì)性在平掃M(jìn)RI序列無(wú)法得到體現(xiàn)，因而最終被籠統(tǒng)地歸類于同一種病變。

第三，臨床診斷仍然比較混亂。雖然卒中分型不斷被修訂和改進(jìn)，但對(duì)小血管病的診斷仍舊為排他性。這些卒中分型比較適用于大血管源性的卒中，對(duì)小血管性的卒中診斷價(jià)值有限。因此，目前CSVD診斷缺乏與病理生理機(jī)制結(jié)合的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，如腦小血管形態(tài)、數(shù)目改變，管壁的物理結(jié)構(gòu)、化學(xué)成分的分析及功能評(píng)價(jià)等等，這些均有賴于可視化的影像學(xué)技術(shù)和分子影像學(xué)技術(shù)，如高分辨或高場(chǎng)強(qiáng)MRI將小動(dòng)脈顯影，或者可測(cè)量小動(dòng)脈管壁功能及血腦屏障完整性的新MRI序列，以及可分析小血管壁成分的分子生物學(xué)技術(shù)等。CSVD結(jié)構(gòu)、功能及發(fā)病機(jī)制的部分影像學(xué)技術(shù)見(jiàn)表1。

圖1 腦小血管病診斷的現(xiàn)狀及挑戰(zhàn)

最后，CSVD的臨床表現(xiàn)除卒中急性發(fā)作以外，還有很大一部分為非卒中樣急性發(fā)作表現(xiàn)，如認(rèn)知下降、步態(tài)障礙、情緒障礙等[1]。但是目前尚缺乏一個(gè)能將這些臨床癥狀綜合和分類的CSVD診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)，如何定量化評(píng)估以上臨床癥狀和結(jié)局也有待進(jìn)一步探索。

因此，如何將先進(jìn)的影像學(xué)技術(shù)、分子生物學(xué)技術(shù)應(yīng)用于CSVD的診斷，從而實(shí)現(xiàn)更精確的病因診斷和分型，以及如何將影像學(xué)診斷和癥狀學(xué)診斷進(jìn)行定量化、智能化，是目前CSVD和癥候?qū)W診斷面臨的重要挑戰(zhàn)（圖1）。

3 腦小血管病的治療現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)

目前CSVD的治療仍然十分有限，大部分都處于研究階段（表2），且沒(méi)有特異性的治療措施。根據(jù)CSVD是否為卒中的急性期分為急性期治療和非急性期治療。由于尚無(wú)針對(duì)CSVD的卒中急性期治療指南，CSVD卒中急性期治療與大血管卒中相同，包括超急性的溶栓治療、取栓治療和急性期的抗栓治療。雖然有研究提示，CSVD影像學(xué)改變與溶栓后出血有關(guān)，如腦白質(zhì)病變及微出血是溶栓后腦出血的預(yù)測(cè)因素[10]。但是，尚無(wú)研究探討小血管本身的病變引起的梗死是否適用于溶栓治療。另外，值得一提的是，根據(jù)氯吡格雷用于急性非致殘性缺血性腦血管病事件高危人群的療效（Clopidogrel in High-risk Patients With Acute Non-disabling Cerebrovascular Events，CHANCE）研究結(jié)果，輕型卒中和高危TIA的雙抗治療（阿司匹林+氯吡格雷）已被納入國(guó)內(nèi)外卒中的急性期治療指南[11-12]。但CSVD引起的卒中并不等同于“小卒中”（輕型卒中），因?yàn)槌鲅L(fēng)險(xiǎn)增加等因素，合并CSVD可能會(huì)降低急性輕型卒中強(qiáng)化抗血小板治療的臨床凈獲益比例。

CSVD的非急性期治療主要為抗栓和血管危險(xiǎn)因素的防控。皮層下小卒中二級(jí)預(yù)防研究3（Secondary Prevention of Small Subcortical Strokes 3，SPS3）研究結(jié)果顯示，腔隙性腦梗死患者使用雙抗3個(gè)月以上將導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加及死亡率升高，因此需謹(jǐn)慎對(duì)腔隙性腦梗死患者使用長(zhǎng)期雙抗治療[13]；針對(duì)CSVD的單抗研究較少，有隊(duì)列研究及小樣本臨床試驗(yàn)提示，其他抗血小板藥物如西洛他唑可能減少癡呆發(fā)生率[14]或減緩腦白質(zhì)病變進(jìn)展[15]。雖然C．Miller Fisher[16]的早期病理學(xué)研究提示，CSVD患者小動(dòng)脈壁的脂質(zhì)玻璃樣變及纖維素樣壞死是由于長(zhǎng)期高血壓導(dǎo)致，多項(xiàng)臨床研究亦顯示了CSVD與高血壓之間密不可分的關(guān)系，如中國(guó)國(guó)家卒中登記（China National Stroke Registry，CNSR）研究提示，高血壓病史與小動(dòng)脈閉塞性卒中的復(fù)發(fā)顯著相關(guān)[17]，但目前的臨床研究尚未證實(shí)CSVD與高血壓之間的因果關(guān)系。既往的臨床研究中，降壓對(duì)CSVD的療效并不一致。有些研究提及降壓治療對(duì)減少腦白質(zhì)病變繼續(xù)進(jìn)展效果非常微弱或者沒(méi)有效果[18-19]，但這些研究入組的并非特異的CSVD患者，僅結(jié)局評(píng)價(jià)包括腦白質(zhì)病變進(jìn)展。SPS3與小血管病血壓治療（Blood Pressure Treatment in Small Vessel Disease，PRESERVE）兩項(xiàng)研究均以腔隙性腦梗死或腔隙性腦梗死合并腦白質(zhì)病變?yōu)槿虢M標(biāo)準(zhǔn)，均對(duì)比常規(guī)降壓與強(qiáng)效降壓之間的差異。SPS3結(jié)果提示強(qiáng)效降壓安全，有潛在降低卒中復(fù)發(fā)的趨勢(shì)（HR0．81，95%CI0．64～1．03，P=0．08），但對(duì)改善腔隙性腦梗死后認(rèn)知功能無(wú)益[20]；PRESERVE研究提示，強(qiáng)效降壓并不會(huì)降低嚴(yán)重腦白質(zhì)病變患者腦血流量[21]。在收縮壓干預(yù)試驗(yàn)（Systolic Blood Pressure Intervention Trial，SPRINT）認(rèn)知研究部分入組的462例無(wú)糖尿病或卒中病史的高血壓患者中，與標(biāo)準(zhǔn)降壓組相比，強(qiáng)化降壓組患者的腦白質(zhì)病變體積進(jìn)展更慢，但腦容積下降幅度更大[22]；與之相似，強(qiáng)化與標(biāo)準(zhǔn)降壓預(yù)防老年人功能衰退（INtensive versus standard ambulatory blood pressure lowering to prevent functional DeclINe in the ElderlY，INFINITY）研究在2019年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)大會(huì)公布的初步結(jié)果也提示，在有腦白質(zhì)病變的高血壓患者中，強(qiáng)化降壓組相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)降壓組腦白質(zhì)病變體積增幅更小，且兩組患者的跌倒和暈厥癥狀無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[23]。這些研究的異質(zhì)性較大，入組標(biāo)準(zhǔn)和結(jié)局評(píng)估均有差異，隨機(jī)對(duì)照研究很少。未來(lái)的臨床研究需要更好地篩選CSVD患者，探索降壓的時(shí)機(jī)、療程、目標(biāo)血壓，同時(shí)使用多維度的結(jié)局評(píng)價(jià)。

表1 腦小血管病結(jié)構(gòu)、功能及發(fā)病機(jī)制相關(guān)的部分影像學(xué)技術(shù)

表2 腦小血管病潛在的干預(yù)藥物及靶點(diǎn)①

其他二級(jí)預(yù)防治療如他汀類藥物對(duì)CSVD的治療效果也有一定爭(zhēng)議，強(qiáng)化降低膽固醇預(yù)防卒中（Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels，SPARCL）研究結(jié)果提示，阿托伐他?。?0 mg/d）或許可以降低卒中患者小動(dòng)脈閉塞性卒中的復(fù)發(fā)率[24]，但其他研究結(jié)果顯示他汀類對(duì)延緩腦白質(zhì)病變進(jìn)展并無(wú)顯著效果[25]。缺血性卒中高危出血患者心血管事件的預(yù)防（PreventIon of CArdiovascular events in iSchemic Stroke patients with high risk of cerebral hemOrrhage，PICASSO）研究提示，高出血風(fēng)險(xiǎn)的缺血性腦血管病患者（其中60%為CSVD）在使用單抗（阿司匹林或西洛他唑）時(shí)加用普羅布考可能減少心血管事件發(fā)生率[26]。維生素補(bǔ)劑如維生素B12、葉酸也可能是未來(lái)CSVD治療研究的方向。維生素預(yù)防卒中（VITAmins TO Prevent Stroke，VITATOPS）研究MRI亞組的一項(xiàng)事后分析提示，補(bǔ)充維生素B12與腦白質(zhì)體積進(jìn)展減小顯著相關(guān)[27]。

由此可以看出，由于上文提及的CSVD診斷困難和標(biāo)準(zhǔn)的不統(tǒng)一，臨床試驗(yàn)面臨較大困難，主要體現(xiàn)在患者的選擇和入組方式及預(yù)后評(píng)價(jià)體系的制訂。專門針對(duì)CSVD的隨機(jī)對(duì)照臨床研究非常有限，主要以發(fā)生過(guò)腔隙性腦梗死為CSVD的入組標(biāo)準(zhǔn)，如SPS3研究[13]。如前所述，腔隙性腦梗死與CSVD并不完全等同。無(wú)論是以O(shè)CSP腔隙綜合征為入組標(biāo)準(zhǔn)還是以“排除法”進(jìn)行病因診斷的TOAST等分型篩選CSVD患者，都不能很好地反映CSVD真正的靶點(diǎn)，不僅將一部分大血管病因的患者混在其中，甚至也很有可能將不同病理生理學(xué)機(jī)制導(dǎo)致的CSVD患者混為一談，這些原因也許可以部分解釋為什么目前很少有CSVD的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)顯著的療效。其次，單以卒中的復(fù)發(fā)作為臨床結(jié)局也存在一定問(wèn)題。目前認(rèn)為，CSVD是一個(gè)全腦性且有動(dòng)態(tài)變化的疾病，卒中僅為整個(gè)疾病譜中的一個(gè)臨床表現(xiàn)。除卒中外，CSVD病程可以緩慢而隱匿，或呈階梯式加重，如認(rèn)知障礙、步態(tài)異常等[1]，以卒中復(fù)發(fā)作為預(yù)后評(píng)價(jià)體系并不能完全體現(xiàn)整個(gè)疾病的進(jìn)展。

因此，未來(lái)的CSVD臨床試驗(yàn)需要一個(gè)更為明確的診斷，這一點(diǎn)有賴于對(duì)CSVD機(jī)制的進(jìn)一步探索，需要更多的大樣本臨床試驗(yàn)；另外，還需要建立一個(gè)更加完善的多維度CSVD預(yù)后評(píng)價(jià)體系，綜合考慮卒中復(fù)發(fā)、認(rèn)知功能、步態(tài)異常及血管功能、結(jié)構(gòu)的改變等。

4 基于腦小血管病病理生理學(xué)機(jī)制的潛在干預(yù)靶點(diǎn)

CSVD的診斷和治療措施主要囿于對(duì)其病理生理學(xué)機(jī)制有限的認(rèn)知。雖然在常規(guī)的CT和MRI平掃中，CSVD表現(xiàn)為看似一致的腔隙性腦梗死及腦白質(zhì)病變等腦實(shí)質(zhì)改變，但是最新證據(jù)表明，這些病灶的結(jié)局并不相同，如部分腔隙性梗死灶液化為腔隙，而其他的則轉(zhuǎn)變?yōu)槟X白質(zhì)高信號(hào)病灶持續(xù)存在，或者有些也可以消失[28]；腦白質(zhì)病變除了可以持續(xù)保持不變或者進(jìn)展至更大面積病灶以外，還可以逆轉(zhuǎn)或者消失[29]。這些證據(jù)提示，CSVD本身有很大的異質(zhì)性，可逆和不可逆性病灶可能是由不同的病理生理學(xué)過(guò)程導(dǎo)致，但目前對(duì)這些機(jī)制的了解還十分有限。

CSVD是一個(gè)復(fù)雜的全腦疾病，其致病過(guò)程可大致總結(jié)如下：①由于老齡、高血壓等血管危險(xiǎn)因素、遺傳、淀粉樣血管變性、氧化應(yīng)激、炎癥等導(dǎo)致小血管結(jié)構(gòu)和功能異常；②小血管的結(jié)構(gòu)和（或）功能異常引起血管源性腦改變，即STRIVE指南中提及的腔隙性腦梗死、血管周圍間隙擴(kuò)大、腦白質(zhì)病變等；③腦結(jié)構(gòu)的損傷進(jìn)而導(dǎo)致腦網(wǎng)絡(luò)功能障礙，如腦白質(zhì)纖維物理連接的斷裂，或者腦功能網(wǎng)絡(luò)連接的異常等。每一個(gè)層面涉及的不同機(jī)制都有待進(jìn)一步探索（圖2）。

研究表明，CSVD病變不僅僅局限于小動(dòng)脈，小靜脈和毛細(xì)血管也受到累及，但具體每個(gè)層級(jí)血管的結(jié)構(gòu)及功能改變和產(chǎn)生的機(jī)制目前尚不清楚。有猜想認(rèn)為，CSVD的血管損傷早期可能始于血管內(nèi)皮損傷，例如血壓升高或血液中的有害物質(zhì)如炎癥因子可誘發(fā)血管內(nèi)皮損害。動(dòng)物學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，由壓力過(guò)高導(dǎo)致的血管壁剪切力升高可以直接損害血管內(nèi)皮細(xì)胞。也有越來(lái)越多的證據(jù)提示，炎癥在CSVD中扮演著重要的角色[30-31]。然而，不同層級(jí)的血管是否存在不同的病理及生理學(xué)機(jī)制，以及是否產(chǎn)生不同的病灶目前也尚無(wú)定論。

圖2 腦小血管病的致病過(guò)程

在此提出假設(shè)，將CSVD的典型影像學(xué)改變分為3類（圖3）：①400～900 μm直徑的較大穿支動(dòng)脈主要功能為血液運(yùn)輸，其閉塞的主要病因考慮為動(dòng)脈粥樣硬化，可引起較大的腦深部單發(fā)梗死灶，因而其主要的治療措施可能為抗動(dòng)脈粥樣硬化；②多發(fā)的小皮質(zhì)下梗死（伴或不伴腦白質(zhì)高信號(hào)）則可能為典型的小動(dòng)脈、小分支病變。這些血管直徑為40～400 μm，主要功能為調(diào)節(jié)血液灌注，梗死機(jī)制可能包括小動(dòng)脈硬化、脂質(zhì)玻璃樣變、中膜平滑肌丟失等，其相應(yīng)的治療靶點(diǎn)可能為改善內(nèi)皮細(xì)胞功能、抗炎、改善血管僵硬程度等；③更小的微動(dòng)脈或毛細(xì)血管，直徑在40 μm以下，主要功能為氧、能量和物質(zhì)的交換，是構(gòu)成血腦屏障的基本單元。當(dāng)此類血管發(fā)生病變時(shí)，也許僅引起腦白質(zhì)病變但不發(fā)生梗死，或在看似正常的腦白質(zhì)組織中隱匿出現(xiàn)，其病理改變可能為良性、可逆的，但也可能是阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病的早期病因，因而是否有必要治療及如何治療尚存爭(zhēng)議，還需更多研究來(lái)證實(shí)和探索[32]。

5 展望

目前，CSVD優(yōu)先發(fā)展臨床研究方向總結(jié)為以下幾個(gè)方面：①進(jìn)一步探索CSVD病理改變的異質(zhì)性，探討潛藏在貌似相同的影像學(xué)改變之下不同的腦組織改變、血管結(jié)構(gòu)和功能變化及病因；②以臨床問(wèn)題為切入點(diǎn)，在臨床前開(kāi)展基礎(chǔ)轉(zhuǎn)化研究探索內(nèi)皮損傷、血腦屏障破壞、炎癥及應(yīng)激等機(jī)制在CSVD中的作用，為CSVD的治療提供新的治療靶點(diǎn)[33]；③開(kāi)展基于影像表型的多組學(xué)研究，繪制CSVD發(fā)生、發(fā)展的遺傳與環(huán)境暴露圖譜；④以單基因遺傳性CSVD為天然模型，開(kāi)展干預(yù)靶點(diǎn)研究，為研究多暴露因素導(dǎo)致的復(fù)雜CSVD干預(yù)靶點(diǎn)提供科學(xué)依據(jù)；⑤針對(duì)潛在的不同的病理生理學(xué)機(jī)制，篩選可能的藥物和非藥物治療方式，如血管內(nèi)皮保護(hù)藥物、抗炎藥物等[34]，根據(jù)患者的異質(zhì)性進(jìn)行分層，針對(duì)性地進(jìn)行臨床前期或者臨床試驗(yàn)，為CSVD患者提供精準(zhǔn)的治療證據(jù)，預(yù)防卒中及癡呆的發(fā)生。

圖3 腦小血管病不同影像學(xué)改變可能的病理機(jī)制及潛在治療靶點(diǎn)猜想