果蠅行為與細(xì)胞分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)平臺(tái)

腦與認(rèn)識(shí)科學(xué)關(guān)乎人類社會(huì)的發(fā)展進(jìn)步，揭示人腦的運(yùn)行機(jī)制，探索人類認(rèn)知發(fā)展的奧秘，早已成為全世界科學(xué)家們廣泛關(guān)注的前沿領(lǐng)域。2005年，經(jīng)科技部批準(zhǔn)，腦與認(rèn)知科學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開始建設(shè)，于2007年通過驗(yàn)收并正式開放運(yùn)行。其在之后的兩次國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室評估中均獲“優(yōu)”。

多年來，腦與認(rèn)知科學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室圍繞“認(rèn)知的基本單元”“學(xué)習(xí)和抉擇”的認(rèn)知科學(xué)重大科學(xué)問題，開展了多進(jìn)化層次、多認(rèn)知層次、多學(xué)科層次的研究，取得系統(tǒng)的、原創(chuàng)性的成果。實(shí)驗(yàn)室還開展了認(rèn)知的分子神經(jīng)機(jī)制及認(rèn)知障礙的卓有成效的研究。實(shí)驗(yàn)室特別注重發(fā)揮認(rèn)知科學(xué)對腦疾病研究不可替代的作用，在認(rèn)知變量、認(rèn)知實(shí)驗(yàn)范式、腦認(rèn)知成像等方面，開展了多種精神和神經(jīng)疾病的科學(xué)定義和行為模型、客觀行為檢測和診斷方法的創(chuàng)新研究。近5年來，實(shí)驗(yàn)室主持了原“973”項(xiàng)目、基金委創(chuàng)新群體項(xiàng)目、中國科學(xué)院先導(dǎo)項(xiàng)目等多項(xiàng)重大項(xiàng)目，發(fā)表S C I論文400余篇。

實(shí)驗(yàn)室現(xiàn)有面積9000多平方米，已初步建成并完善了以腦功能成像方法為橋梁，把分子遺傳、細(xì)胞生理、腦功能成像和心理行為4個(gè)層次的研究方法結(jié)合起來的實(shí)驗(yàn)環(huán)境。目前，實(shí)驗(yàn)室擁有腦成像研究平臺(tái)、果蠅行為與細(xì)胞分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)平臺(tái)、分子神經(jīng)研究平臺(tái)3大實(shí)驗(yàn)平臺(tái)。

自主搭建科研設(shè)備

腦磁圖（MEG）設(shè)備可通過探測大腦神經(jīng)活動(dòng)產(chǎn)生的顱外微弱的磁信號，來反映神經(jīng)活動(dòng)發(fā)生的位置和時(shí)間過程。與其他腦成像技術(shù)相比，腦磁圖設(shè)備能觀測到功能磁共振成像（fMRI）無法獲得的腦功能實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)信息，空間定位精度顯著高于腦電（EEG），且安全、無創(chuàng)，是腦科學(xué)研究中的先進(jìn)技術(shù)手段。腦磁圖在臨床醫(yī)學(xué)上也有重要應(yīng)用，例如在癲癇病灶的定位、術(shù)前語言功能區(qū)定位等領(lǐng)域具有特殊重要的作用。

傳統(tǒng)腦磁圖設(shè)備基于超導(dǎo)量子干涉儀（SQUID），需在超低溫下運(yùn)行，購置和運(yùn)行成本高昂，且探頭位置固定并距頭皮較遠(yuǎn)，適應(yīng)性差，大大妨礙了該技術(shù)的普及?；谠哟帕τ?jì)的腦磁圖系統(tǒng)是近年來新出現(xiàn)的技術(shù)，可在常溫下工作，探頭可緊貼頭皮，具備低建設(shè)/運(yùn)行成本、高靈敏度和高適應(yīng)性（可做成可穿戴式系統(tǒng)）的優(yōu)勢，有望提高腦磁圖普及率并拓展到更多的研究和臨床領(lǐng)域。

2018年9月，生物物理所腦與認(rèn)知科學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室完成了我國首臺(tái)基于原子磁力計(jì)的新型多通道腦磁圖系統(tǒng)原型機(jī)，并成功獲得高質(zhì)量腦磁信號。與傳統(tǒng)SQUID腦磁圖系統(tǒng)相比，該原型機(jī)信噪比局部提高一倍以上，在某些應(yīng)用上，通過調(diào)整探測器布置，可使用比傳統(tǒng)SQUID腦磁圖少得多的探頭就能達(dá)到相同或更高的定位精度。該原型機(jī)可有效探測海馬、小腦等傳統(tǒng)腦磁無法有效探測的腦深部區(qū)域，還可有效應(yīng)用于傳統(tǒng)腦磁圖難以應(yīng)用的低齡兒童、帕金森患者等群體，在發(fā)育心理學(xué)和腦疾病診斷等領(lǐng)域有著潛在的應(yīng)用前景。

同月，實(shí)驗(yàn)室又在3T磁共振成像系統(tǒng)上搭建清醒猴功能磁共振成像技術(shù)平臺(tái)，并獲得首批高信噪比清醒猴功能磁共振圖像，實(shí)現(xiàn)了我國在該領(lǐng)域的技術(shù)突破。

功能磁共振成像是近代腦科學(xué)發(fā)展史上極為重要的一項(xiàng)技術(shù)，它實(shí)現(xiàn)了特定狀態(tài)與任務(wù)下全腦活動(dòng)情況的非侵入式、快速獲取，被廣泛運(yùn)用于包括正常被試和病患在內(nèi)的人類被試的腦科學(xué)和腦疾病研究，取得了大量有重要意義的研究發(fā)現(xiàn)。非人靈長類動(dòng)物（特別是各方面最宜進(jìn)行實(shí)驗(yàn)的猴類）憑借與人類在遺傳、生理、神經(jīng)解剖和行為上的相似性，自從20世紀(jì)中期開始，就已經(jīng)被廣泛用于腦科學(xué)的研究。清醒猴功能磁共振成像為腦科學(xué)研究提供了一個(gè)絕佳窗口，近年來在國際腦科學(xué)研究中受到了廣泛的重視，其獨(dú)特的技術(shù)優(yōu)勢已在腦科學(xué)研究的多個(gè)領(lǐng)域中展現(xiàn)。

但是，由于使用磁共振兼容材料固定動(dòng)物頭部、使用人體磁共振成像設(shè)備掃描動(dòng)物需要特制線圈和掃描序列等各方面的困難，實(shí)現(xiàn)清醒猴功能磁共振成像是一項(xiàng)很大的技術(shù)挑戰(zhàn)，目前在全球范圍內(nèi)，能夠成功并有效地使用該技術(shù)進(jìn)行研究的機(jī)構(gòu)屈指可數(shù)。在我國，雖然麻醉猴的成像工作已經(jīng)開展，但是在清醒猴上進(jìn)行腦功能磁共振成像需突破一系列技術(shù)難關(guān)。

實(shí)驗(yàn)室自主搭建的清醒猴功能磁共振成像技術(shù)平臺(tái)將為我國學(xué)者基于清醒猴的腦科學(xué)與腦疾病研究提供一個(gè)新型有效的實(shí)驗(yàn)手段，有助于建立和加強(qiáng)我國靈長類動(dòng)物研究方面的優(yōu)勢，為腦科學(xué)基礎(chǔ)研究和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究產(chǎn)生突破性成果創(chuàng)造條件。

創(chuàng)新成果進(jìn)展

2019年2月，腦與認(rèn)知科學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究人員發(fā)現(xiàn)了精確控制抑制性GABA能神經(jīng)元的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制，并揭示了該調(diào)控作用對于記憶形成中突觸修飾的關(guān)鍵作用。

大腦如何實(shí)現(xiàn)有效的學(xué)習(xí)記憶是神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域最為重要的問題之一，而特定神經(jīng)環(huán)路的突觸修飾是記憶形成的重要機(jī)制。去抑制神經(jīng)環(huán)路在哺乳動(dòng)物大腦功能中也發(fā)揮著重要作用。這一研究結(jié)果不僅加深了對去抑制神經(jīng)機(jī)制的認(rèn)識(shí)，也說明學(xué)習(xí)記憶在不同物種之間是保守型的。

2019年3月，實(shí)驗(yàn)室在神經(jīng)科學(xué)雜志The Journal of Neuroscience發(fā)表了題為“Cenpj regulates cilia disassembly and neurogenesis in the developing mouse cortex”的研究成果，該工作闡明了在小鼠大腦皮層發(fā)育過程中中心體蛋白C e n p j對體內(nèi)纖毛解聚和神經(jīng)發(fā)生的調(diào)控作用。

頭小畸形是一類神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育型疾病，頭小畸形患者的頭部尺寸僅為正常同齡人的三分之一，伴有智力發(fā)育障礙、情緒失控等癥狀，嚴(yán)重影響患者的正常生活。導(dǎo)致頭小畸形的突變大都是編碼中心體蛋白的基因，該論文關(guān)注一種導(dǎo)致頭小畸形的中心體基因C e n p j，它不僅可以調(diào)控中心粒的生長，也可以控制細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)。

為了探討人類C e n p j突變引起腦發(fā)育缺陷的病理機(jī)制，研究人員首先利用Cre-Loxp的技術(shù)在小鼠的大腦皮層中特異性敲除Cenpj基因后得到Cenpj條件敲除小鼠（CenpjCKO）。這些小鼠穩(wěn)定地出現(xiàn)了類似于頭小畸形病人的病理特征，包括頭小，皮層變薄，神經(jīng)元數(shù)量減少的表型。他們研究發(fā)現(xiàn)胚胎期的Cenpj條件敲除小鼠（CenpjCKO）的神經(jīng)干細(xì)胞數(shù)量顯著減少，增殖分裂能力明顯降低，并伴隨有大量的細(xì)胞凋亡現(xiàn)象。他們還發(fā)現(xiàn)由于C e n p j基因的缺失，纖毛，這種真核細(xì)胞表面的細(xì)胞器也會(huì)發(fā)生結(jié)構(gòu)的改變。神經(jīng)干細(xì)胞的纖毛由于C e n p j基因的缺失而變長，纖毛附屬物結(jié)構(gòu)也變得異常。

此外，在成體期，Cenpj缺失會(huì)導(dǎo)致成體神經(jīng)干細(xì)胞中的初級纖毛和運(yùn)動(dòng)纖毛變得細(xì)長，腦室下區(qū)（SVZ）的細(xì)胞增殖減少以及嗅球新生神經(jīng)元數(shù)量降低。通過轉(zhuǎn)錄組學(xué)的研究和分析，研究人員發(fā)現(xiàn)Cenpj通過一種末端導(dǎo)向的運(yùn)動(dòng)蛋白Kif2a調(diào)節(jié)纖毛的分解和神經(jīng)發(fā)生，纖毛不能在細(xì)胞周期發(fā)生前分解可能是神經(jīng)前體細(xì)胞周期延遲和神經(jīng)發(fā)生障礙的原因。這項(xiàng)研究為深入了解纖毛在人類皮層發(fā)育和Cenpj突變引起的原發(fā)性頭小頭畸形中的作用提供了依據(jù)。

2019年5月17日，實(shí)驗(yàn)室研究人員又在PLOS Genetics期刊在線發(fā)表了題目為“TDP-43 induces mitochondrial damage and activates the mitochondrial unfolded protein response”的研究論文，報(bào)道了RNA結(jié)合蛋白TDP-43進(jìn)入線粒體導(dǎo)致線粒體損傷并激活線粒體去折疊蛋白反應(yīng)（UPRmt）。這一研究為核定位的RNA結(jié)合蛋白靶向線粒體提供了重要證據(jù)，為未來開發(fā)治療衰老相關(guān)神經(jīng)退行性疾病的診斷工具和治療方法提供重要研究思路。

目前，腦與認(rèn)知科學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室與MIT、UCLA、UPenn、University of Nottingham，Queensland University等建立了多個(gè)腦與認(rèn)知科學(xué)領(lǐng)域的聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室。通過不斷探索與合作交流，實(shí)驗(yàn)室將會(huì)取得更多影響世界的中國創(chuàng)新成果。