余 畫，關(guān)寶生，牛效清，李長紅

(1.佳木斯大學(xué)，黑龍江 佳木斯 154007；2.深圳市寶安區(qū)中醫(yī)院，廣東 深圳 518133)

隨著人們生活水平的提高和生活方式的改變，高尿酸血癥(Hyperuricemia, HUA)的發(fā)病率有明顯增高趨勢，且有明顯的性別差異，男性高于女性，受到越來越多的科研工作者和醫(yī)療工作者的重視[1-2]；多年來，人們了解最多的是痛風(fēng)，但有研究顯示，尿酸(uric acid, UA)與腎臟病的發(fā)生及發(fā)展有密切關(guān)系，UA 每升高1mg/d L，患慢性腎臟病的風(fēng)險增加22%[3-4]，提示無癥狀性HUA可能是高血壓、冠心病、腦卒中、心衰等心血管疾病及痛風(fēng)性腎病、腎功能異常等致慢性腎臟疾病的獨(dú)立危險因素。國際上將HUA定義為：正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日2次空腹血尿酸(uric acid, UA)水平男性>420μmol/L、女性>360μmol/L[5]。在血液中尿酸鹽的飽和濃度為420μmol/L，血尿酸水平超過此值可致尿酸鹽晶體(Urate Crystal, UC)析出，于關(guān)節(jié)腔或其他組織中沉積，形成UC，引發(fā)相應(yīng)組織損害[6]。UC作為典型炎癥誘發(fā)因子，其對腎臟的致炎作用機(jī)制目前研究較多，為更好的了解UC對腎臟的致炎機(jī)制，本文重點(diǎn)闡述了其對腎臟的致炎作用及機(jī)制。

1 UC激活補(bǔ)體系統(tǒng)誘發(fā)炎癥反應(yīng)

尿酸鹽在腎臟沉積可通過激活補(bǔ)體經(jīng)典及替代途徑引起炎癥反應(yīng)。UC作為補(bǔ)體系統(tǒng)的有效激活劑可直接誘發(fā)補(bǔ)體成分的大量表達(dá)，增加炎癥反應(yīng)的作用范圍。UC經(jīng)過結(jié)合補(bǔ)體C1q蛋白，活化補(bǔ)體經(jīng)典途徑而引發(fā)炎癥反應(yīng)。C1q是構(gòu)成補(bǔ)體C1的重要成分，當(dāng)兩個以上的C1q與免疫復(fù)合物中的IgM或IgG的Fc段結(jié)合后，C1q構(gòu)型發(fā)生改變，導(dǎo)致C1r和C1s的相繼活化，啟動補(bǔ)體經(jīng)典激活途徑。Tramontini N等[7]研究發(fā)現(xiàn)結(jié)合于UC表面的多肽類物質(zhì)中，多數(shù)為補(bǔ)體C1q，包括少量C1r和C1s。同時，補(bǔ)體C6也參與UC誘發(fā)的炎癥反應(yīng)；補(bǔ)體C6缺乏可導(dǎo)致IL-18的生成明顯減少，炎性反應(yīng)也明顯減輕。UC經(jīng)過活化補(bǔ)體C3激活補(bǔ)體替代途徑誘發(fā)炎癥反應(yīng)。Hasselbacher P等[8]發(fā)現(xiàn)UC對人血清中C3的活化具有時間和劑量依賴性，且發(fā)現(xiàn)其含有C3；實(shí)驗(yàn)中在缺乏C2的人血清中，B因子及C3可因單鈉尿酸鹽的出現(xiàn)而裂解并活化，該實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步說明UC可激活補(bǔ)體替代途徑。UC經(jīng)過兩種途徑在晶體表面形成穩(wěn)定的C5轉(zhuǎn)化酶，來觸發(fā)C5直接裂解為C5a和C5b，可致補(bǔ)體C5a大量表達(dá)，可誘導(dǎo)炎癥因子IL-1β的大量表達(dá)，是UC所致的無菌性炎癥的重要內(nèi)源性啟動信號[9]。在UC誘發(fā)的炎癥反應(yīng)中，C5a主要通過兩個方面調(diào)節(jié)：①調(diào)節(jié)IL-1β前體和TNF-α的水平，可激活人單核細(xì)胞，繼而產(chǎn)生更多IL-1β；②IL-1β 可以維持NLRP3炎性小體的活性，啟動IL-1β正反饋通路，IL-1β的大量表達(dá)直接導(dǎo)致腎臟炎癥反應(yīng)[10, 11]。再者，UC也可以與C5及C5a結(jié)合，繼而形成C5b-C9，即補(bǔ)體的膜攻擊單位，可使細(xì)胞膜穿孔受損；C5a、C567等可趨化巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞的聚集，引起吞噬及釋放炎癥因子，擴(kuò)大炎癥反應(yīng)[12]。通過以上分析，UC可通過補(bǔ)體的經(jīng)典途徑與替代途徑介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的發(fā)生，同時對其他途徑誘發(fā)的炎癥反應(yīng)過程有協(xié)同放大的作用，共同維持炎癥反應(yīng)的持續(xù)。

2 UC激活巨噬細(xì)胞誘發(fā)炎癥反應(yīng)

尿酸鹽在腎臟沉積作為一類重要的病原相關(guān)分子模式(PAMP)和損傷相關(guān)分子模式(DAMP)被巨噬細(xì)胞識別并吞噬，進(jìn)而誘發(fā)炎癥反應(yīng)。當(dāng)UC在巨噬細(xì)胞周圍時，其作為PAMP直接或間接結(jié)合巨噬細(xì)胞表面Toll樣受體(Toll-like receptors,TLR)激發(fā)炎癥反應(yīng)。相關(guān)研究顯示，UC可以直接通過結(jié)合細(xì)胞表面表達(dá)的TLR-2和TLR-4活化白細(xì)胞，激活機(jī)體天然免疫系統(tǒng)，繼而激活I(lǐng)L-1引發(fā)炎癥反應(yīng)[13]。UC被巨噬細(xì)胞吞噬后作為DAMP激活胞內(nèi)NALP3炎性體誘發(fā)炎癥。目前的研究表明尿酸鹽在胞內(nèi)激活NALP3炎性體的主要模式包括活性氧產(chǎn)生增加、溶酶體膜通透性改變、鉀離子的外流，使NALP3-ASC-Caspase-1結(jié)構(gòu)形成，活化的Caspase-1是一個由2個P20和2個P10構(gòu)成的四聚合體，可切割pro-IL-1β及pro-IL-18并形成活化的細(xì)胞因子IL-1β和IL-18，釋放至細(xì)胞外環(huán)境，誘發(fā)機(jī)體炎癥效應(yīng)[14-15]。UC也可結(jié)合巨噬細(xì)胞表面表達(dá)的CD14受體激活炎癥反應(yīng)，特異性激活機(jī)制是通過經(jīng)典的JNK絲裂原活化蛋白激酶(Mitogenactivated proteinkinase, MAPK)炎癥途徑激活p38和MAPK，以增強(qiáng)巨噬細(xì)胞中IL-1β和CXCL1的表達(dá)，增強(qiáng)炎癥反應(yīng)[16]。巨噬細(xì)胞也可被UC刺激導(dǎo)致直接或間接的產(chǎn)生金屬蛋白酶，最具代表的是間質(zhì)金屬蛋白酶-9(Matrix metalloproteinase, MMP-9)。MMP-9的主要功能是降解和重塑細(xì)胞外基質(zhì)的動態(tài)平衡。高尿酸血癥患者外周血清MMP-9明顯上調(diào)表達(dá)，MMP-9在腎臟的上調(diào)表達(dá)可致腎臟基質(zhì)的降解，加重炎性損傷[17-18]。

3 UC激活趨化因子誘發(fā)炎癥反應(yīng)

尿酸鹽在腎臟沉積可誘發(fā)各種趨化因子的高表達(dá)，進(jìn)而誘發(fā)炎癥反應(yīng)。Maritza等[19]報道UC以濃度依賴方式快速且瞬時地增加各種趨化因子的mRNA水平，如巨噬細(xì)胞炎性蛋白-1α和1β、MCP-1、IL-8等，均屬于重要的趨化因子，在炎癥反應(yīng)中主要趨化白細(xì)胞的聚集，誘發(fā)IL-1的產(chǎn)生，協(xié)同增強(qiáng)炎癥反應(yīng)；同時，這些因子參與了多種自身免疫性疾病的發(fā)生和發(fā)展。

IL-8是重要的炎癥趨化因子，是一種CXC型炎癥趨化因子，可通過結(jié)合CXC受體2，使中性粒細(xì)胞移動至病原體部位并被激活發(fā)揮促炎作用，主要通過增加中性粒細(xì)胞胞內(nèi)溶酶體酶活性和中性粒細(xì)胞的吞噬作用，導(dǎo)致并擴(kuò)大局部炎癥反應(yīng)[20]；同時，IL-8誘發(fā)的炎性反應(yīng)對趨化因子配體CXC受體2具有一定的依賴性[21]。Matsukawa等[19,22]研究證明，UC可誘導(dǎo)IL-8 表達(dá)出現(xiàn)兩次高峰：①滑膜內(nèi)皮細(xì)胞可因UC的刺激產(chǎn)生IL-8，且與IL-8的表達(dá)水平呈數(shù)量依賴性關(guān)系，說明關(guān)節(jié)滑膜局部的IL-8水平與痛風(fēng)發(fā)作相關(guān)；②外周單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞可因UC的刺激，導(dǎo)致IL-8大量釋放并進(jìn)入外周血，并在局部積累，進(jìn)而持續(xù)發(fā)揮促炎作用[23]，這可能與痛風(fēng)的難治愈及反復(fù)發(fā)作的發(fā)病特點(diǎn)有關(guān)。IL-8還能出現(xiàn)反饋?zhàn)饔?，?dǎo)致人類單核細(xì)胞炎性因子的大量釋放，其中釋放的炎性因子包括IL-1β、IL-6以及TNF-α，他們可以進(jìn)一步調(diào)整以及放大系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)[24]。研究發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)發(fā)生時可在患者的關(guān)節(jié)滑液中檢出大量的TNF-α和IL-6，同時在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)未分化的單核細(xì)胞可被UC誘導(dǎo)并分泌TNF-α和IL-6[25-26]。IL-6具有促進(jìn)和放大炎癥反應(yīng)的作用。無論是局部還是整個機(jī)體，炎癥介質(zhì)大量釋放都將發(fā)揮其誘導(dǎo)炎性細(xì)胞的趨化聚集、使毛細(xì)血管通透性增高、淋巴細(xì)胞浸潤等作用。

4 展望

腎臟作為尿酸代謝的重要器官，當(dāng)高尿酸血癥發(fā)生時，UC容易沉積于腎臟，誘發(fā)腎臟產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步深入研究其炎癥作用和調(diào)控機(jī)制，可為治療相關(guān)炎性疾病提供新思路與新的治療手段，為尋找新的藥物作用靶點(diǎn)提供可能，這些舉措對高尿酸血癥的治療預(yù)防都具有重要意義。