尋東民，蔣曉宇，孔令璽，李宗浩，鐘超

生物工程與大健康

鐘超 博士，上?？萍即髮W(xué)研究員和博士生導(dǎo)師，中組部青年千人，博士畢業(yè)于康奈爾大學(xué)，曾先后在華盛頓大學(xué)(西雅圖分校) 和麻省理工學(xué)院從事博士后工作。目前擔(dān)任上海科技大學(xué)物質(zhì)學(xué)院材料和物理生物部副主任，是活體功能材料交叉前沿研究領(lǐng)域的專家，主要研究方向?yàn)槔煤铣缮飳W(xué)技術(shù)發(fā)展新材料和生物納米技術(shù)，包括基于蛋白的水下粘合膠水和細(xì)菌生物被膜活體功能材料。在、、、、等期刊上發(fā)表了30多篇論文。

粘合材料及其在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用：進(jìn)展與展望

尋東民1,2*，蔣曉宇1*，孔令璽1,2，李宗浩1,2，鐘超1

1 上?？萍即髮W(xué) 物質(zhì)科學(xué)與技術(shù)學(xué)院 材料與物理生物學(xué)研究部，上海 201210 2 上?？萍即髮W(xué) 生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，上海 201210

粘合材料作為一種重要的輔助材料，在工業(yè)包裝、海洋工程以及生物醫(yī)藥等多個(gè)領(lǐng)域都有廣泛的應(yīng)用需求。天然存在的粘合劑如貽貝足絲粘合蛋白等具有良好的生物相容性和生物可降解性，但因其來源受限及在生理環(huán)境下較弱的粘合性能，因此在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用受到了限制。從自然生物的粘合現(xiàn)象中汲取靈感，各種利用化學(xué)或生物合成方法制備的仿生粘合材料應(yīng)運(yùn)而生，針對生物醫(yī)藥領(lǐng)域的特定需求，一些新興粘合材料在生物相容性、生物可降解性以及組織粘附等方面都表現(xiàn)出在醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用的潛力。展望未來，受自然粘合材料兼具環(huán)境響應(yīng)、自我再生和自修復(fù)等特征的啟迪，各種生物靈感和生物仿生粘合材料的開發(fā)勢必是未來的發(fā)展熱點(diǎn)，而合成生物學(xué)技術(shù)為創(chuàng)建具有上述特征的活體粘合材料提供了新的可能。

粘合材料，生物粘合劑，合成生物學(xué)，生物仿生，活體膠水

粘合材料，是一種可以通過粘合作用，將兩個(gè)分離的物質(zhì)連接在一起，并阻止其分離的材料[1]。作為最重要的輔助材料之一，傳統(tǒng)粘合材料廣泛應(yīng)用于多種工業(yè)生產(chǎn)或制造中，包括但不限于包裝作業(yè)、汽車制造以及工業(yè)涂層或填料等領(lǐng)域[2]。

在粘合材料的諸多應(yīng)用場景中，生物醫(yī)藥領(lǐng)域是一個(gè)十分重要的應(yīng)用場景[3]。因其較強(qiáng)的界面和內(nèi)在粘合作用，粘合材料在生物醫(yī)藥領(lǐng)域特別是在物理性損傷治療和修復(fù)方面已經(jīng)得到廣泛的關(guān)注[3-4]。相較于傳統(tǒng)的縫合線和手術(shù)螺釘，粘合材料在生物醫(yī)藥領(lǐng)域具有很多獨(dú)特的優(yōu)勢，主要體現(xiàn)在以下幾方面：1) 手術(shù)操作簡單、能夠有效地縮短手術(shù)時(shí)間[5]；2) 治療損傷最小化，減輕患者痛苦[5-7]；3) 防止體液滲漏，并減少二次損傷[8-9]。

現(xiàn)階段90%的醫(yī)用粘合劑都是以傷口敷料等形式應(yīng)用于外部傷口的局部(如皮膚、牙齒等)[10]。這可能是因?yàn)橥话阈袠I(yè)對粘合劑功能的需求類似，傳統(tǒng)醫(yī)用粘合劑具有的功能也較為有限，通常只能部分滿足相關(guān)機(jī)械性能(例如粘合強(qiáng)度) 方面的要求；而在特殊的生物醫(yī)藥場景下，粘合劑通常還需要具有各種特殊性質(zhì)才能滿足復(fù)雜的醫(yī)療需求[11]。隨著合成化學(xué)和生物工程技術(shù)的不斷發(fā)展，特別是從仿生角度出發(fā)制備的一些粘合材料表現(xiàn)出較好的生物相容性、生物可降解等特征，拓展了其在生物醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用潛力。近幾十年來，雖然粘合劑的材料與形式發(fā)生了很大的改變，但其本質(zhì)以及最基礎(chǔ)的應(yīng)用需求在生物醫(yī)藥領(lǐng)域里并未發(fā)生很大的變化，主要包括以下方面[12-13]：1) 物理保護(hù)傷口；2) 加速傷口愈合；3) 提供物理支撐力；4) 防止感染；5) 填充空腔等。

本文針對粘合材料在生物醫(yī)學(xué)中的發(fā)展和應(yīng)用作簡要概述，并對新一代粘合劑的可能發(fā)展方向與前景進(jìn)行了展望。

1 醫(yī)用粘合材料發(fā)展現(xiàn)狀

人類社會的發(fā)展與人類活動密不可分，人類涉獵的很多活動易引發(fā)機(jī)體功能障礙。最為常見的便是物理性損傷，例如皮膚創(chuàng)傷、組織挫傷、骨折骨裂等。在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，針對物理性損傷的治療主要有止血、閉合傷口、手術(shù)修復(fù)以及重建受損或退化的軟組織。對于止血以及傷口愈合的治療最早可以追溯到遠(yuǎn)古時(shí)代，那時(shí)的人類便知道使用天然植物的葉片作為敷料來處理傷口[14]。除此之外，歷史上記載公元前1100年，縫合針線已被用于縫合傷口[15]。隨著人類文明的進(jìn)步和科技的發(fā)展，手術(shù)螺釘?shù)韧ㄟ^物理作用提供物理支撐來滿足醫(yī)療需求的材料應(yīng)運(yùn)而生。盡管諸如縫線和螺釘這類材料能夠?qū)崿F(xiàn)傷口閉合以及固定植入物，但是這些方法的弊端也很明顯：手術(shù)過程中會產(chǎn)生額外的創(chuàng)傷和滲漏[8-9]；人體組織對固定裝置的排異使得組織整合性差；術(shù)后仍需手術(shù)拆除，造成二次損傷，加劇痛苦[5-7]；新的創(chuàng)傷還會引發(fā)傷口感染等潛在問題。為了解決這一系列問題，人類著手于開發(fā)新型的醫(yī)用材料或醫(yī)療器具以用于治療物理性損傷，而生物醫(yī)用粘合材料因其操作簡便、患者痛苦小、二次損傷少的優(yōu)越性逐漸進(jìn)入人們的視野。

1.1 粘合材料應(yīng)用于生物醫(yī)藥所需的特性

對于粘合劑來說，最重要的屬性就是粘合力。粘合力主要分為兩種：內(nèi)在粘合力(Cohesive force)以及界面粘合力(Adhesive force)。內(nèi)在粘合力指的是粘合材料自身的內(nèi)在作用力，指材料內(nèi)部的粘合強(qiáng)度，與應(yīng)用場所無關(guān)；界面粘合力指的是材料與不同界面之間產(chǎn)生的力的作用，以達(dá)到粘附的效果。界面粘合力主要涉及分子間力的相互作用，可能涉及的相互作用有離子鍵、共價(jià)鍵、氫鍵、偶極相互作用以及范德華力。一般材料的界面粘合力大小范圍在0.01–6.00 MPa[16]。

對于醫(yī)用粘合材料來說，除需具備傳統(tǒng)工業(yè)對粘合材料所需要的必要粘合強(qiáng)度之外，最基本的性能便是生物相容性和生物可降解性。生物相容性是描述生物醫(yī)用材料與人體之間相互作用產(chǎn)生的各種生物、物理、化學(xué)反應(yīng)的性質(zhì)，是指材料與宿主生命系統(tǒng)接觸時(shí)不會產(chǎn)生對宿主產(chǎn)生不利影響的材料屬性[17-18]；生物可降解性指的是粘合材料通常具有被人體降解、不對人體造成持續(xù)傷害的材料屬性[16]。這兩者都是評價(jià)生物材料安全性與功能性的重要指標(biāo)。此外，由于應(yīng)用環(huán)境的不同，醫(yī)用粘合劑有時(shí)還需要具有抗菌、可在濕環(huán)境等特殊環(huán)境下的適用性等其他方面的性能，為此，科研工作者也在努力構(gòu)建各種具有多功能特性的粘合材料。

1.2 醫(yī)用粘合材料發(fā)展概述

最早的醫(yī)用粘合材料都源自于天然產(chǎn)物，如植物提取物[16]。之所以最早的醫(yī)用粘合劑來源于植物，不僅因?yàn)槠湟子谔崛〉奶攸c(diǎn)(例如使用乙醇即可提取)，還因?yàn)樵S多植物提取物通常具有抗菌等特點(diǎn)[19]。此外，早在1754年，人類從魚中提取出蛋白粘合材料，這是有記載報(bào)道的第一次從動物體內(nèi)提取粘合材料[20]。隨后，越來越多的天然粘合材料被提取出來，逐漸在醫(yī)療中取代針線在某些特定場景下使用。

隨著化學(xué)合成技術(shù)的進(jìn)步，以有機(jī)溶劑為原料制備的粘合材料逐漸出現(xiàn)在市面上，并且憑借其良好的粘合能力逐漸占據(jù)了主流[21]。但由于醫(yī)療訴求的不斷提高，人們對多功能粘合劑的需求也越來越大，科研工作者以豐富粘合劑的功能為導(dǎo)向，開始研發(fā)具有特殊功能的新型粘合劑[11]，并嘗試將此類粘合劑應(yīng)用于生物醫(yī)療行業(yè)。

1.3 主要的商業(yè)化醫(yī)用粘合劑概述

現(xiàn)階段，市面上主要的商業(yè)用醫(yī)用粘合劑主要分為3類：1) 生物基粘合劑；2) 有機(jī)合成的粘合劑；3) 復(fù)合型粘合劑。表1列舉了幾種常見的商用粘合劑。

1.3.1 生物基粘合材料

生物基粘合材料指自然界中生物體產(chǎn)生的天然粘合材料，這些粘合材料大多具有良好的生物相容性和低免疫原性[22]，按照其組分的不同大致可分為蛋白質(zhì)類粘合材料和多糖類粘合材料。

表1 常見商用粘合劑

自然界中有許多無脊椎動物分泌粘性蛋白，如貽貝粘性蛋白(Mussel adhesive protein，MAP) (圖1)，這些蛋白具有良好的生物可降解性以及生物相容性[32]，已經(jīng)實(shí)現(xiàn)細(xì)胞和組織之間的成功粘合，并且在皮膚、粘膜、軟骨、骨骼等創(chuàng)口和手術(shù)切口的粘合中得以應(yīng)用[33]。纖維蛋白粘合材料(Fibrin sealant，F(xiàn)S) 是一種十分重要的蛋白粘合材料，它來源于血漿，由纖維蛋白和凝血酶類物質(zhì)混合而成，纖維蛋白原裂解為纖維蛋白肽A和B，同時(shí)凝血酶激活因子Ⅷ促使A和B交聯(lián)，最終形成凝塊[34]。此外，膠原類粘合材料也是蛋白質(zhì)類粘合材料中重要的一部分。膠原蛋白約占哺乳動物體內(nèi)總蛋白含量的1/3，具有良好的生物活性、生物相容性以及生物降解性，能促進(jìn)傷口愈合，廣泛應(yīng)用于醫(yī)療美容、止血修復(fù)、組織支架和藥物緩釋等方面，但將其用作組織粘合劑的報(bào)道比較少[35]。明膠是膠原的降解產(chǎn)物，具有良好的生物相容性和生物降解性，能形成透明、柔韌、高強(qiáng)度的膠，但其強(qiáng)親水性使得結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，因此，常常對明膠進(jìn)行交聯(lián)改性以便在生理?xiàng)l件下使用[35]。

殼聚糖是一種常見的多糖類粘合材料，由自然界廣泛存在的甲殼素經(jīng)過脫乙酰作用得到。這種粘合材料具有優(yōu)良的生物相容性、生物降解性以及止血、抗菌功能，已作為止血敷料廣泛應(yīng)用于臨床，HemConTM就是一種被美國FDA批準(zhǔn)上市的止血繃帶[36]。由于殼聚糖含有大量氨基，僅在堿性條件下，通過暴露伯胺基團(tuán)產(chǎn)生化學(xué)共軛反應(yīng)發(fā)揮粘附作用，在生理?xiàng)l件下帶正電荷，單獨(dú)使用時(shí)與組織的粘附力差。而且，殼聚糖在體液環(huán)境中難以有效溶解，因而在人體內(nèi)的粘附性不高。除殼聚糖外，海藻酸鹽(斷骨粘合劑)[37-39]和淀粉(片劑粘合劑)[40-41]等在生物醫(yī)用粘合材料領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用。

圖1 基于MAP的水凝膠凝膠化示意圖[32]

來源于天然成分的生物基粘合材料大多具有很好的生物相容性以及生物可降解性，但是也具有諸如產(chǎn)量低、價(jià)格高、粘合強(qiáng)度不足等缺陷[42]?，F(xiàn)階段對生物基粘合材料的研究大多圍繞提高天然生物基粘合材料的性能展開，通過對其進(jìn)行修飾改造或與其他合成材料聯(lián)用(如基于溶菌酶相轉(zhuǎn)變涂層的新型超疏水界面材料[43-45])，提高其作為粘合材料的可用性。

1.3.2 有機(jī)合成粘合材料

科研人員最早合成的化學(xué)粘合材料大多是高分子材料，高分子材料在粘合領(lǐng)域扮演著十分重要的角色。聚乙二醇 (Polyethylene glycol，PEG) 是一種十分常用的生物相容性較好的粘合材料，市面上有很多以PEG為基礎(chǔ)的粘合劑。由于PEG具有結(jié)構(gòu)易修改的特點(diǎn)，人們可以通過對其結(jié)構(gòu)的修改達(dá)到改變其物理性能的目的[6,46]。PEG通常用作密封劑使用，防止手術(shù)后液體和空氣的泄露。

現(xiàn)階段化學(xué)合成類粘合劑的發(fā)展大多在于對已有醫(yī)用高分子材料的改性，將其與不同的化學(xué)物質(zhì)結(jié)合在一起，使其具有更豐富的功能。但是相較于已有的化學(xué)高分子材料，來源于生物成分的材料具有更多適用于生物醫(yī)藥的優(yōu)良性能，將化學(xué)高分子與生物成分聯(lián)合使用或?qū)⒊蔀槲磥砘瘜W(xué)類粘合材料的發(fā)展主流。

1.3.3 復(fù)合型粘合材料

天然生物質(zhì)粘合劑個(gè)體差異性較大，普遍具有制備困難、成本較高、部分機(jī)械性能較差等問題，不利于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用[47]；而化學(xué)合成類粘合劑的缺陷往往是粘結(jié)部位彈性差、活體組織產(chǎn)生排異反應(yīng)以及存在潛在的化學(xué)毒性，同樣不利于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用[48]。因此，使用化學(xué)或者生物工程手段將其部分功能區(qū)域修飾之后，越來越多的復(fù)合型粘合材料被制備出來，有基于粘性生物分子之間的復(fù)合、生物分子與化學(xué)修飾的復(fù)合[49]等。制備復(fù)合型粘合材料的方法有多種，大致分為以下幾種：1) 物理混合法：例如將淀粉與Ca2+混合得到粘性貼片GPAP (Gel-point adhesive patch)[32]，而重組的貽貝粘性蛋白與蠶絲蛋白混合可以得到高粘性蠶絲蛋白纖維[50]；2) 模塊基因法：例如受多樣的海洋水下粘合材料啟發(fā)，利用模塊基因方法理性設(shè)計(jì)具有多蛋白模塊的粘合分子，這些蛋白單體分子共混后能夠進(jìn)一步自組裝成多功能的水下粘性蛋白纖維[51-52]；3) 化學(xué)接枝法：例如利用多金屬氧酸鹽使得堿性氨基酸組裝形成膠粘劑[53]，此外，通過光引發(fā)劑使得甲基丙烯酸明膠(GelMA)與氨基葡聚糖透明質(zhì)酸(HA-NB) 聚合形成類細(xì)胞外基質(zhì)粘性水凝膠[54]。

2 前沿醫(yī)用粘合材料發(fā)展概述

2.1 前沿醫(yī)用粘合材料概述

隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷進(jìn)步，僅僅具有粘附力這一單一功能的粘合劑很難滿足日益增長的醫(yī)療需求。為了解決因粘合材料本身性質(zhì)而產(chǎn)生的局限性，滿足更高的醫(yī)療需求，科研工作者們靈活運(yùn)用化學(xué)、化學(xué)生物學(xué)、分子生物學(xué)以及合成生物學(xué)手段，致力于研制具有更廣泛適用性的、可以滿足不同醫(yī)療應(yīng)用場景的多功能粘合劑。需要指出的是，這些新型的粘合劑由于問世時(shí)間較短，大多數(shù)還僅停留在實(shí)驗(yàn)室研發(fā)或早期臨床試驗(yàn)階段，并未大規(guī)模應(yīng)用于實(shí)際的生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。下面通過幾個(gè)典型案例來簡要闡述當(dāng)前前沿醫(yī)用粘合材料的發(fā)展?fàn)顩r。

2.2 基于商用粘合材料的改性研究

現(xiàn)代前沿醫(yī)用粘合材料的研究中，有很大一部分是針對已有商用粘合劑的改性研究。研究人員利用現(xiàn)代的化學(xué)以及合成生物學(xué)手段，針對商用粘合材料的某些缺陷對其進(jìn)行改性，使其能夠更好地行使粘合劑的功能。

哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Pedro Nido課題組將聚癸二酸丙三醇酯丙烯酸酯 (Poly(glycerol sebacate acrylate)，PGSA) 與光敏引發(fā)劑結(jié)合，制作出了一種可以由紫外光光控交聯(lián)的疏水光激活粘合劑(Hydrophobic light-activated adhesive，HLAA)[55]。當(dāng)前臨床使用的醫(yī)用粘合劑大多具有一定生物毒性且粘性較弱，易在水環(huán)境中脫落[56-57]；另一方面，粘性較強(qiáng)的粘合劑通常固化速度較快[58-61]，在臨床時(shí)施膠難度較大。HLAA則可以很好地調(diào)和這兩者之間的矛盾。HLAA在具有較好粘性的同時(shí)可以通過紫外光的照射來實(shí)現(xiàn)固化，其在光照強(qiáng)度為0.38 W/cm2的紫外光的照射下，約5 s即可達(dá)到最大粘合強(qiáng)度(1.8 N/cm2，約為同類型市售粘合劑粘合強(qiáng)度的2.75倍)[55]，大大降低了手術(shù)中粘合劑的使用難度，實(shí)現(xiàn)快速有效的粘合。

由于天然粘性蛋白或者是重組粘性蛋白組分單一、機(jī)械性能不理想，因此復(fù)合型粘合材料應(yīng)運(yùn)而生，簡單共混型粘合材料便是初嘗試。Lin等[41]將5%淀粉與Ca(NO3)2·4(H2O)混合在60 ℃下攪拌得到“凝膠點(diǎn)”粘性貼片GPAP，該粘彈性貼片有相對較低的動態(tài)模量，且“凝膠點(diǎn)”設(shè)計(jì)可以平衡材料的流體和固體特性。該粘性材料在治療急性和亞急性心肌梗死中有很好的應(yīng)用，可以調(diào)節(jié)心肌的循環(huán)變形，相比于現(xiàn)有的無細(xì)胞心外膜貼片，更有效地重塑左心室并恢復(fù)心臟功能。Yang等[50]將重組貽貝粘性蛋白(MAP-RGD) 與蠶絲蛋白(SF) 共混，以改善材料的親水性、溶脹性和生物降解性，且不影響SF原有的力學(xué)性能。按濃度比7∶3混合得到的SF/MAP-RGD_7∶3共混粘合劑的粘合強(qiáng)度可達(dá)(1.06±0.19) MPa，且能夠促進(jìn)哺乳動物細(xì)胞的粘附、增殖和擴(kuò)散，以及生物分子(包括碳水化合物和蛋白質(zhì))的有效附著，因而有潛力應(yīng)用于多種生物醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域。

同樣受貽貝足絲蛋白粘合現(xiàn)象的啟發(fā)，袁梅華等[62]在絲素蛋白大分子上接枝多巴胺(3,4- dihydroxyphenylalanine, DOPA)，利用能促進(jìn)絲素蛋白自組裝的聚乙二醇，和具有良好生物相容性的交聯(lián)劑NHS/EDC，制得具有強(qiáng)耐水性的多巴胺/絲素蛋白粘合劑(NESFB-DOPA)，在水中浸泡42 h后的粘合強(qiáng)度為(503.3±16.54) kPa，體外證實(shí)無細(xì)胞毒性且具有良好的降解性，有望用于創(chuàng)口修復(fù)領(lǐng)域。

2.3 基于理性設(shè)計(jì)的新型粘合材料

除了基于已有商業(yè)粘合劑的研究之外，還有一類基于理性設(shè)計(jì)的新型粘合材料(表2)，這些新型粘合材料對于豐富粘合材料的內(nèi)在性能、推動多功能粘合材料的發(fā)展起到了決定性的作用。

表2 粘合強(qiáng)度或粘合力總結(jié)

2.3.1 可用于水下環(huán)境的粘合劑

傳統(tǒng)粘合劑一般以天然生物成分或有機(jī)溶劑為基礎(chǔ)制備，通常只能在干燥或者低濕潤度的環(huán)境中發(fā)揮粘合功能。然而在生物醫(yī)療領(lǐng)域中的某些應(yīng)用場景下(如對體內(nèi)組織的粘合)，粘合劑通常需要具備有效的在水環(huán)境下的粘合能力，但是常見的商用高分子粘合劑在水環(huán)境中往往會被弱化或者破壞[61]。為解決這一問題，研究人員通過對水下天然存在的生物粘合劑進(jìn)行模仿，設(shè)計(jì)出了具有水下粘合功能的粘合劑[64-66]。

在自然界中，許多海洋生物對海底巖石表現(xiàn)出異常牢固的粘附能力，例如貽貝、藤壺等，研究人員分析這類生物后發(fā)現(xiàn)DOPA是其中一種重要的粘性成分。DOPA在天然水下界面粘附中具有優(yōu)秀的交聯(lián)耦合能力，近年來，一些以DOPA為基礎(chǔ)設(shè)計(jì)的多肽[67-68]、水凝膠[69]、聚合物[66,70]等材料被研制出來，在界面粘附領(lǐng)域引起了很大反響。隨后，麻省理工學(xué)院Timothy K. Lu課題組報(bào)告了一種利用大腸桿菌淀粉樣卷曲纖維的主要亞結(jié)構(gòu)CsgA蛋白與貽貝足蛋白(富含DOPA) 融合獲得的強(qiáng)力多功能水下粘合劑(圖2)[51]，這種仿生混合纖維的設(shè)計(jì)，使這一粘合劑獲得了較高的(20.9 mJ/m2)的水下粘合能(Underwater adhesion energy)，是在此之前報(bào)道過的所有生物衍生和生物啟發(fā)蛋白基水下粘合劑粘附能力最大值的1.5倍。同時(shí)該研究也提出了一種利用理性設(shè)計(jì)結(jié)合模塊基因策略的方法來構(gòu)建新的生物材料(包括水下粘合材料)，構(gòu)建的多蛋白結(jié)構(gòu)域蛋白分子通過自組裝最后形成能媲美甚至超越自然材料性能的分子材料[51]。近來，利用類似的模塊基因策略，Cui等構(gòu)建了富含低復(fù)雜蛋白結(jié)構(gòu)域(Low-complexity domains) 的重組蛋白，利用該蛋白具有液-液相分離(Liquid- liquid phase separation) 以及液態(tài)到固態(tài)相轉(zhuǎn)變的逐步自組裝能力，設(shè)計(jì)出了在不同表面都有極強(qiáng)粘附效果的水下粘合涂層材料[52]。其48.1 mJ/m2的水下粘合能使其成為目前已報(bào)道的最強(qiáng)水下粘合劑。盡管這兩種粘合材料具有很強(qiáng)的粘性，但是否擁有良好的生物相容性仍需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)檢驗(yàn)。

圖2 模塊基因方法構(gòu)建自組裝淀粉樣蛋白水下粘合材料 (改自Zhong et al[51])

此外，吉林大學(xué)李文課題組通過堿性氨基酸單體和多金屬氧酸鹽共組裝制作了一種可以由水觸發(fā)的濕環(huán)境粘合劑[53]。Xu等[53]利用一種陰離子聚氧金屬酸鹽H4SiW12O40激活組氨酸(Histidine)，使其在水的作用下，利用氫鍵、離子以及兩性離子的相互作用的組合驅(qū)動共組裝，生成一種超分子交聯(lián)的粘合材料。這種濕粘合劑能夠輕易地粘合在不同的固體表面，包括玻璃、金屬和聚合物板以及自然表面，如木材、石頭和海螺殼等。而在除去粘合材料中的水成分之后，生成的粉末狀物質(zhì)則會失去其具有的粘附性能，實(shí)現(xiàn)可逆的粘合狀態(tài)的交替。在這一過程中，H4SiW12O40不僅作為引發(fā)組氨酸分子超分子交聯(lián)的支架，而且還作為氧化還原組分，賦予了此粘合劑導(dǎo)電變色的特性。

這些新型的水下粘合材料雖然目前尚未真正應(yīng)用到生物醫(yī)藥行業(yè)，但是為醫(yī)用水環(huán)境粘合材料的發(fā)展奠定了重要的基礎(chǔ)。

2.3.2 用于組織粘附的粘合劑

可以與生物組織有較強(qiáng)結(jié)合作用的粘合劑通常擁有廣闊的應(yīng)用前景，如組織修復(fù)[63,71]、藥物遞送[72-73]以及傷口敷料[74-75]。但是，通常來說，能與生物組織有較強(qiáng)結(jié)合作用的粘合劑都具有一定的生物毒性。因此，如何調(diào)和組織粘附性與生物毒性成為了組織粘附粘合劑發(fā)展歷程中的一個(gè)難題。

仿生學(xué)給出了答案之一。自然界中有很多軟體動物，它們在不活躍時(shí)，會利用凝膠類的物質(zhì)將自己粘附在固定的地方或?qū)崿F(xiàn)防御等功能。哈佛大學(xué)的Li等[24]受到軟體動物鼻涕蟲分泌的防御性粘液[76]的啟發(fā)，設(shè)計(jì)出了具有較低生物毒性強(qiáng)力組織粘合劑(圖3)。這種粘合劑是由兩層基質(zhì)組成的仿生設(shè)計(jì)：粘合劑表面和耗散基質(zhì)(Dissipative matrix)。前者通過靜電相互作用、共價(jià)鍵和物理互穿作用附著在基底上；后者通過滯后(Hysteresis)放大能量耗散。兩層基質(zhì)相互作用使粘合劑在濕表面的粘附能力進(jìn)一步提升，實(shí)現(xiàn)與豬的皮膚、軟骨、心臟、動脈以及肝臟的緊密結(jié)合。據(jù)報(bào)道，該粘合劑已經(jīng)成功實(shí)現(xiàn)了對豬穿孔心臟和白鼠肝臟的迅速修復(fù)，有望在未來應(yīng)用于人體。

除此之外，陜西師范大學(xué)楊鵬教授課題組利用溶菌酶相轉(zhuǎn)變蛋白實(shí)現(xiàn)了能粘附牙體組織的涂層材料[77]。該淀粉樣蛋白涂層材料還可以原位誘導(dǎo)礦化羥基磷灰石，能夠快速便捷地與牙本質(zhì)小管結(jié)合并使其封閉，為牙齒敏感的治療提供了一種廉價(jià)、快速、持久的治療方式。

2.3.3 用于加速傷口愈合的粘合劑

傷口護(hù)理一直是臨床護(hù)理中一個(gè)主要的問題[78-79]。對于人個(gè)體來說，隨著年齡的增長，傷口自然愈合的能力越來越弱，在愈合過程中遭受感染的幾率也會增大?，F(xiàn)階段對于傷口的治療大多是用紗布或繃帶等，主要目的是保持傷口水分、控制滲出物以及提供藥物來防止感染的發(fā)生。

現(xiàn)階段對傷口的治療思路主要是使傷口自然修復(fù)，而當(dāng)傷口面積較大或傷口愈合較慢時(shí)，這種療法就不再適用了[80-81]。受到動物胚胎的啟發(fā)，哈佛大學(xué)和麥吉爾大學(xué)的Blacklow等開發(fā)出了一種活性粘合劑敷料[25]，可以通過機(jī)械作用力加速傷口的愈合。研究人員發(fā)現(xiàn)，在動物胚胎發(fā)育過程中愈合的傷口通常不會留下疤痕。這是因?yàn)榕咛ゼ?xì)胞通常采取一種不同的策略來愈合傷口：通過使傷口周圍的肌動蛋白纖維收縮，將其邊緣拖拽收縮在一處以達(dá)到傷口愈合的效果。Blacklow等[25]仿照這一過程，設(shè)計(jì)出了一種加入了PNIPAm (Poly(N-isopropyl acrylamide)，一種熱響應(yīng)聚合物)和銀納米顆粒的藻酸鹽水凝膠(圖4)。PNIPAm是一種熱敏性聚合物，具有在32 ℃的溫度下收縮的特性。當(dāng)粘附到人體皮膚表面時(shí)，人體的熱量會加熱PNIPAm，導(dǎo)致凝膠以及凝膠粘附的皮膚收縮，從而加快傷口的愈合。同時(shí)，由于加入了銀納米顆粒，在無需額外的抗生素加入的情況下，該凝膠粘性材料也能起到抑菌的效果。最后，研究人員通過調(diào)節(jié)凝膠中PNIPAm的含量改變凝膠收縮強(qiáng)度，從而發(fā)展了適用于人體不同皮膚部位的水凝膠粘性材料[25]。

圖3 組織粘附劑用于豬心臟和小鼠肝臟修復(fù) (改自Li et al[79])

圖4 生物靈感AAD材料促進(jìn)傷口愈合(改自Blacklow et al[25])

此外，抗菌特性已成為粘合劑開發(fā)中的一項(xiàng)重要性能加以考慮。具有抗菌能力的粘合材料在促進(jìn)傷口愈合方面也有十分重要的貢獻(xiàn)。在生理?xiàng)l件下，由于微生物的定植，可能會對粘合材料的性能造成一定程度的影響，并有可能導(dǎo)致一系列并發(fā)癥，對人體產(chǎn)生危害[82-83]，這對于傷口愈合來說是一個(gè)十分嚴(yán)峻的問題。西安交通大學(xué)前沿科學(xué)技術(shù)研究所的Zhao等以季銨化殼聚糖-g-聚苯胺(QCSP) 和苯甲醛基功能化聚乙二醇-共-聚(癸二酸甘油酯) (PEGS-FA) 作為抗菌、抗氧化、電活性敷料，研制了一系列可注射導(dǎo)電自愈合水凝膠(圖5)[84]。這種多功能特性的水凝膠能顯著促進(jìn)體內(nèi)傷口愈合過程，是皮膚傷口愈合的最佳候選材料[84]。

3 醫(yī)用粘合劑發(fā)展前景分析

粘合材料是重要的輔助材料之一，廣泛應(yīng)用于多個(gè)領(lǐng)域。傳統(tǒng)粘合劑一般來自于天然動植物提取物或由有機(jī)溶劑制備得來，對其性能的改造往往專注于在非水環(huán)境下的粘合強(qiáng)度和相關(guān)性能的提升或優(yōu)化。然而在大多數(shù)實(shí)際應(yīng)用場景中需要能在水下發(fā)揮效能的粘合材料，尤其在許多涉及到生物醫(yī)藥方面的場景中，例如傷口修復(fù)、骨組織粘合等，這些粘合材料除了需要在生理環(huán)境下表現(xiàn)出較好的組織粘合外，還需要具備生物相容、生物可降解等一種或多種新的性能或功能。

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展和完善，醫(yī)生面對的可以選擇利用粘合材料的各種醫(yī)用場景將會日漸增多，因此對于多功能醫(yī)用粘合材料的訴求勢必增加。然而，分析當(dāng)前已經(jīng)得以在生物醫(yī)藥中運(yùn)用的粘合材料，例如已經(jīng)商用的蛋白質(zhì)醛和纖維蛋白粘合劑，這些粘合劑基本都是針對某一種特定的需求而設(shè)計(jì)的，無法達(dá)到可適用于多種醫(yī)藥領(lǐng)域的通用粘合劑的訴求。因此，對科研人員和企業(yè)生產(chǎn)來說，發(fā)展一種能同時(shí)滿足不同需求的多功能粘合材料，是一件極具挑戰(zhàn)的任務(wù)。近年來，科研人員從自然生物粘合現(xiàn)象中受到啟發(fā)，靈活運(yùn)用化學(xué)合成、合成生物學(xué)以及生物基因重組等手段，引入生物仿生的概念，以期發(fā)展出能夠兼具生物相容、生物降解、環(huán)境響應(yīng)、自修復(fù)可再生等優(yōu)越性能的粘合材料。

本文中所提及的很多醫(yī)用粘合材料正是基于特定醫(yī)用需求而發(fā)展的具有多功能特性的粘合材料。此外，還有許多具有獨(dú)特功能的粘合劑應(yīng)運(yùn)而生，如可自我修復(fù)的粘合劑[85-87]、可逆粘合劑[88-89]、活體粘合劑[90]等。這些多功能導(dǎo)向的粘合材料大多還處于實(shí)驗(yàn)階段，尚未真正投入到產(chǎn)業(yè)應(yīng)用中。但是當(dāng)天然粘合材料的粘合機(jī)理以及新穎的設(shè)計(jì)理念被后續(xù)的科研人員逐步理解，并發(fā)展出在某些特定環(huán)境下更為實(shí)用的新一代粘合材料之時(shí)，這種多功能導(dǎo)向的粘合劑也就成功邁入了應(yīng)用導(dǎo)向的大門。

未來新一代粘合劑將以多功能通用型粘合劑為發(fā)展方向，并且結(jié)合環(huán)境響應(yīng)能力實(shí)現(xiàn)粘合劑性能按需粘合并具有動態(tài)可調(diào)節(jié)的特點(diǎn)。換言之，新一代粘合劑有望實(shí)現(xiàn)兼具生物活性特性和粘合基本性能兩方面特征的活體粘合材料。例如，Zhang等[90]受自然界生物材料系統(tǒng)(比如骨骼、海洋粘合材料)具有環(huán)境響應(yīng)、自修復(fù)和自適應(yīng)性能的啟發(fā)[91]，基于枯草芽孢桿菌生物被膜，首次發(fā)展出了一種兼具強(qiáng)大粘合能力和生物活性(可自我再生、具有一定環(huán)境適應(yīng)力) 的多功能活體膠水(圖6)[90]。目前該活體膠水尚未能夠應(yīng)用于醫(yī)療領(lǐng)域，但是隨著近年來基因編輯技術(shù)在哺乳動物細(xì)胞中的廣泛應(yīng)用，可以想象在不久的將來，人們可以通過基因編輯手段定向改造哺乳動物細(xì)胞使其分泌并在細(xì)胞外組裝相應(yīng)的粘合分子，隨后作為一種具有生物活性的粘合材料，將其重新植入人體發(fā)揮功能。由于活體材料所具有的獨(dú)特性質(zhì)和顯著優(yōu)勢，設(shè)計(jì)出可應(yīng)用于生物醫(yī)療領(lǐng)域的活體粘合材料，勢必成為醫(yī)用粘合劑領(lǐng)域的下一個(gè)研究熱點(diǎn)。

圖5 QCSP/PEGS-FA水凝膠合成原理圖 (改自Zhao et al[84])

圖6 基于細(xì)菌生物被膜工程改造的活體膠水 (改自Zhang et al[90])

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Application of adhesive materials in biomedicine: progress and prospects

Dongmin Xun1,2*, Xiaoyu Jiang1*, Lingxi Kong1,2, Zonghao Li1,2, and Chao Zhong1

1,,,201210,2,,201210,

As an important auxiliary material, adhesive materials have many important applications in various fields including but not limited to industrial packaging, marine engineering, and biomedicine. Naturally occurring adhesives such as mussel foot proteins are usually biocompatible and biodegradable, but their limited sources and poor mechanical properties in physiological conditions have limited their widespread uses in biomedical field. Inspired by the underwater adhesion phenomenon of natural organisms, a series of biomimetic adhesive materials have been developed through chemical or bioengineering approaches. Notably, some of those synthetic adhesives have exhibited great promise for medical applications in terms of their biocompatibility, biodegradability, strong tissue adhesion and many other attractive functional properties. As natural adhesive materials possess distinctive “l(fā)iving” attributes such as environmental responsiveness, self-regeneration and autonomous repairs, the development of various biologically inspired and biomimetic adhesive materials using natural adhesives as blueprints will thus be of keen and continuous interest in the future. The emerging field of synthetic biology will likely provide new opportunities to design living glues that recapitulate the dynamic features of those naturally occurring adhesives.

adhesive materials, bio-adhesives, synthetic biology, biomimetic adhesives, living cellular glues

August 13, 2019;

November 9, 2019

National Natural Science Foundation of China (No. 31570972), Open Financial Fund of the Qingdao National Laboratory for Marine Science and Technology (No. QNLM2016ORP0403).

Chao Zhong. Tel/Fax:+86-21-20685067; E-mail: zhongchao@shanghaitech.edu.cn

*These authors contributed equally to this work.

尋東民，蔣曉宇，孔令璽, 等. 粘合材料及其在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用：進(jìn)展與展望. 生物工程學(xué)報(bào), 2019, 35(12): 2386–2400.

Xun DM, Jiang XY, Kong LX, et al. Application of adhesive materials in biomedicine: progress and prospects. Chin J Biotech, 2019, 35(12): 2386–2400.

國家自然科學(xué)基金(No. 31570972)，青島海洋科學(xué)與技術(shù)國家實(shí)驗(yàn)室2016年度開放基金(No. QNLM2016ORP0403)資助。

(本文責(zé)編 郝麗芳)