張玲玲，馬松華

（江蘇省南通市第二人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 南通 226000）

腦梗死是臨床常見心腦血管疾病，發(fā)病原因主要為外界多種誘因致使腦內(nèi)動(dòng)脈狹窄、閉塞，甚至破裂，導(dǎo)致神經(jīng)功能缺損及腦組織損傷，具有發(fā)病率高、致殘率高、病死率高等特點(diǎn)［1-2］。腦梗死二級(jí)預(yù)防是指對(duì)已發(fā)生腦梗死患者予以藥物治療、生活行為干預(yù)，以改善其臨床癥狀，預(yù)防病情復(fù)發(fā)，降低病死率及病殘率［3］。阿司匹林是臨床用于治療缺血性腦血管疾病二級(jí)預(yù)防抗栓藥物，但服用者常發(fā)生阿司匹林抵抗，導(dǎo)致血小板聚集率增加，使血管不良事件發(fā)生率升高［4］。氯吡格雷是噻吩吡啶類二磷酸腺苷受體拮抗劑，近年來被廣泛應(yīng)用于臨床，療效優(yōu)于阿司匹林［2］。本研究中分析阿司匹林用于腦梗死二級(jí)預(yù)防中發(fā)生抵抗的高危因素及氯吡格雷的干預(yù)效果?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：腦梗死符合全國第五屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］，經(jīng)頭顱CT、MRI檢查證實(shí)；阿司匹林抵抗；臨床資料詳盡，且臨床依從性高。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：研究前1周使用除阿司匹林以外的抗血小板藥物治療；心源性腦栓塞；出血疾病史；血液系統(tǒng)疾病。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院2015年1月至2017年6月收治的腦梗死患者120例，均每晚頓服阿司匹林片（山東新華制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H37022905，規(guī)格為每片300 mg），每次300 mg，服用1周后檢測(cè)血小板聚集率，根據(jù)是否發(fā)生阿司匹林抵抗篩選出阿司匹林抵抗組（A組）和阿司匹林未抵抗組（B組），各60例。A組中，男 40例，女 20例；年齡 48～75歲，平均（57.55±3.09）歲。B 組中，男 41例，女 19例；年齡47～74歲，平均（56.87±3.26）歲。按隨機(jī)數(shù)字表法將A組60例患者進(jìn)一步分為A1組和A2組，各30例。A1組中，男 21例，女 9例；年齡 49～74歲，平均（57.42±3.11）歲。A2組中，男 19例，女 11例；年齡 48～75歲，平均（57.85±3.19）歲。A1和A2組患者性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

采用自制《腦梗死二級(jí)預(yù)防阿司匹林抵抗原因調(diào)查表》調(diào)查患者的姓名、性別、年齡、合并基礎(chǔ)性疾病及血生化檢查指標(biāo)。A1組患者繼續(xù)服用阿司匹林片（用法用量同前），A2組患者加用硫酸氫氯吡格雷片（賽諾菲＜杭州＞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20056410，規(guī)格為每片75 mg），晚餐后頓服，每次75 mg，均連續(xù)用藥6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

凝血功能指標(biāo)：治療前后以CA-7000型全自動(dòng)血凝分析儀（日本Sysmex公司）檢測(cè)凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）及D-二聚體。

神經(jīng)因子：分別于治療前后抽取患者外周靜脈血各5 mL，置干燥采血管中，常規(guī)離心，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清中神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、髓鞘堿性蛋白（MBP）及S100β水平。試劑盒均購自上海信裕生物科技有限公司。

運(yùn)動(dòng)功能［6］：采用肢體運(yùn)動(dòng)功能（FMA）評(píng)定量表評(píng)估。分為上肢和下肢，上肢評(píng)估內(nèi)容有10項(xiàng)，包括有無反射活動(dòng)、屈肌協(xié)同運(yùn)動(dòng)、伸肌協(xié)同運(yùn)動(dòng)、伴有協(xié)同運(yùn)動(dòng)的活動(dòng)、脫離協(xié)同運(yùn)動(dòng)的活動(dòng)、反射亢進(jìn)、腕穩(wěn)定性、肘伸直、手指及協(xié)調(diào)能力與速度；下肢評(píng)估內(nèi)容有7項(xiàng)，包括有無反射活動(dòng)、屈肌協(xié)同運(yùn)動(dòng)、伸肌協(xié)同運(yùn)動(dòng)、伴有協(xié)同運(yùn)動(dòng)的活動(dòng)、脫離協(xié)同運(yùn)動(dòng)的活動(dòng)、反射亢進(jìn)、協(xié)調(diào)能力和速度。各項(xiàng)最高分2分，上肢評(píng)估部分分為33小項(xiàng)，最高分66分，下肢評(píng)估部分分為 17小項(xiàng)，最高分 34分。＜50分，嚴(yán)重運(yùn)動(dòng)障礙；50～84分，明顯運(yùn)動(dòng)障礙；85～95分，中度運(yùn)動(dòng)障礙；96～99分，輕度運(yùn)動(dòng)障礙。

日常生活能力［7］：采用日常生活能力（Barthel）指數(shù)評(píng)定量表評(píng)估。包括10項(xiàng)內(nèi)容，分別為進(jìn)食、洗澡、修飾、穿衣、控制大小便、如廁、床椅轉(zhuǎn)移、平地行走、上樓梯及下樓梯。評(píng)級(jí)標(biāo)準(zhǔn)為完全獨(dú)立、需部分幫助、需極大幫助、完全依賴，對(duì)應(yīng)分?jǐn)?shù)為 10，5，0，0分，各項(xiàng)得分合計(jì)為總分。100分，生活自理；61～99分，輕度功能障礙；41～60分，中度功能障礙；≤40分，重度功能障礙。

神經(jīng)功能［8］：采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)估。包括意識(shí)水平、凝視、視野、面癱、上下肢運(yùn)動(dòng)、肢體共濟(jì)失調(diào)、感覺、語言、構(gòu)音障礙、消退和不注意等項(xiàng)。評(píng)分范圍0～42分。0～1分，正?；蚪咏?；1～4分，輕度卒中；5～15分，中度卒中；15～20分，中重度卒中；21～42分，重度卒中。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)量資料以表示，組內(nèi)及組間比較分別行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)和配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行 χ2檢驗(yàn)，采用多因素Logistic回歸分析腦梗死二級(jí)預(yù)防中發(fā)生阿司匹林抵抗的高危因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表1至表5。

3 討論

腦梗死是我國老年人致殘和死亡的主要疾病之一，每年的死亡人數(shù)達(dá)440萬。腦組織供血量下降或中斷誘發(fā)腦組織缺血缺氧，同時(shí)導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞能量代謝異常，最終產(chǎn)生腦梗死，在病理發(fā)展過程中，細(xì)胞產(chǎn)生大量興奮性氨基酸物質(zhì)，進(jìn)一步損傷腦細(xì)胞，致使神經(jīng)功能缺損，影響運(yùn)動(dòng)和語言功能［9］。長(zhǎng)期應(yīng)用阿司匹林會(huì)出現(xiàn)心血管不良事件，發(fā)生的主要原因包括患者不能謹(jǐn)遵醫(yī)囑按時(shí)服藥，導(dǎo)致不能完全抑制血小板聚集；合并使用其他非甾體抗炎藥影響阿司匹林的正常作用；脂腦酸環(huán)氧酶-1基因多態(tài)性導(dǎo)致阿司匹林抑制作用不敏感［10-12］。

研究發(fā)現(xiàn)，腦梗死且服用阿司匹林進(jìn)行二級(jí)預(yù)防的患者出現(xiàn)阿司匹林抵抗的概率為50%［2］，推測(cè)其可能與個(gè)體差異有關(guān)，而阿司匹林抵抗會(huì)導(dǎo)致腦梗死患者病情復(fù)發(fā)，增加血管不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［13］。因此，分析腦梗死二級(jí)預(yù)防阿司匹林抵抗的高危因素，并調(diào)整抗血小板治療方案，預(yù)防腦梗死再發(fā)、減少血管不良事件的發(fā)生具有重要意義［14］。本研究結(jié)果表明，高齡、糖尿病、高LDL血癥患者對(duì)阿司匹林更敏感，更易發(fā)生阿司匹林抵抗。其原因可能為隨著患者年齡的增加，各項(xiàng)機(jī)能下降，血液黏稠度增加，同時(shí)糖尿病和LDL也會(huì)增加血液黏度，從而激活血小板，活化的血小板在內(nèi)皮細(xì)胞中聚集，通過激活中性粒細(xì)胞而加重炎性反應(yīng)，上調(diào)血管活性物質(zhì)的釋放量，形成血栓，從而影響阿司匹林的敏感性［10］。本研究結(jié)果表明，B組患者治療后神經(jīng)功能、運(yùn)動(dòng)功能、日常生活能力、凝血指標(biāo)及神經(jīng)因子改善程度均明顯優(yōu)于A組（P＜0.05），同時(shí)缺血性不良事件發(fā)生率明顯低于A組（P＜0.05），表明在阿司匹林基礎(chǔ)上加用氯吡格雷治療可有效改善阿司匹林抵抗現(xiàn)象，減少缺血性不良事件發(fā)生。氯吡格雷作為常用抗血小板藥物，經(jīng)肝內(nèi)細(xì)胞P450色素酶轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物，選擇性且不可逆地阻斷血小板表面的二磷酸腺苷受體，隱藏血小板糖蛋白2b/2a受體的纖維蛋白原結(jié)合位點(diǎn)，導(dǎo)致纖維蛋白與糖蛋白2b/2a受體不能有機(jī)結(jié)合，進(jìn)一步抑制血小板聚集。另外，氯吡格雷可減少二磷酸腺苷受體數(shù)目而發(fā)揮抑制血小板聚集的作用［15-16］，與阿司匹林聯(lián)用時(shí)會(huì)抑制花生四烯酸及膠原和凝血酶介導(dǎo)的血小板活化過程，使內(nèi)源性纖維充分溶解，進(jìn)一步阻斷血小板聚集，緩解腦梗死患者出現(xiàn)的阿司匹林抵抗現(xiàn)象［10］。另外，聯(lián)用氯吡格雷后，阿司匹林的用量減少，從而可降低不良反應(yīng)發(fā)生率［15］。

綜上所述，年齡、性別、糖尿病、高LDL血癥是腦梗死患者二級(jí)預(yù)防中發(fā)生阿司匹林抵抗的高危因素，加用氯吡格雷治療可有效改善抵抗現(xiàn)象，減少缺血性不良事件發(fā)生。

表2 腦梗死二級(jí)預(yù)防阿司匹林抵抗的高危因素單因素分析（n=60）

表3 腦梗死二級(jí)預(yù)防阿司匹林抵抗的高危因素分析

表4 兩組患者神經(jīng)功能、運(yùn)動(dòng)功能、日常生活能力比較（X ± s，分，n=30）

表5 兩組患者隨訪終點(diǎn)缺血性不良事件發(fā)生情況比較［例（%），n=30］