范學(xué)秀，祖玉剛

冠狀動(dòng)脈（冠脈）造影檢查是診斷冠脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┑摹敖饦?biāo)準(zhǔn)”，同時(shí)也是冠脈內(nèi)支架植入術(shù)前最基礎(chǔ)的檢查手段。隨著心內(nèi)科冠脈介入手術(shù)（PCI）的不斷發(fā)展，對(duì)比劑的應(yīng)用日益廣泛，對(duì)比劑腎?。–IN）的發(fā)生率也隨之升高，已成為醫(yī)院獲得性腎功能衰竭的第三大主要原因[1]。目前，預(yù)防CIN 的重要性受到廣泛關(guān)注，也是從事心血管疾病介入治療醫(yī)師所面臨的重要問(wèn)題。近幾年，隨著他汀類(lèi)藥物在腎臟作用機(jī)制研究的深入，表明他汀類(lèi)藥物能夠降低尿蛋白、延緩腎功能不全的進(jìn)展，這類(lèi)藥物具有非依賴降脂的腎臟保護(hù)作用[2]。有研究表明，N-乙酰半胱氨酸（NAC）有降低造影劑誘導(dǎo)的急性腎損傷的作用，但其機(jī)制尚不明確，可能與清除氧自由基、抑制炎性反應(yīng)、抗過(guò)氧化有關(guān)[3]。本研究采用臨床隨機(jī)對(duì)照研究，旨在探討匹伐他汀及乙酰半胱氨酸預(yù)處理對(duì)CIN引起腎損傷的保護(hù)作用及可能的作用機(jī)制，為臨床預(yù)防對(duì)比劑腎病的發(fā)生提供一定的科學(xué)依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象入選2017年10月至2018年10月于保定市第一醫(yī)院心內(nèi)科擇期行冠脈造影術(shù)及冠脈血管再通術(shù)的冠心病患者共126例為研究對(duì)象。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重腎功能不全（CCr＜30 ml/min）、嚴(yán)重心功能不全（左心室射血分?jǐn)?shù)，L V E F＜30%）、凝血功能障礙、主動(dòng)脈夾層、嚴(yán)重的自身免疫系統(tǒng)及感染性疾病、碘過(guò)敏、藥物溶栓、甲功異常、支氣管哮喘、既往有他汀類(lèi)藥物過(guò)敏者、入組前2 周內(nèi)接受過(guò)調(diào)脂治療等。所有入選者隨機(jī)分為三組：對(duì)照組（A組，n=42），男性26例，女性16例；常規(guī)劑量匹伐他汀組（B組，n=42），男性22例，女性20例；常規(guī)劑量匹伐他汀聯(lián)合乙酰半胱氨酸組（C組，n=42），男性24例，女性18例。本研究已獲醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，入選患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法3組患者入院后由臨床醫(yī)師根據(jù)患者病情及相應(yīng)治療指南使用阿司匹林腸溶片、硫酸氫氯吡格雷片、硝酸異山梨酯片、酒石酸美托洛爾片、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑等藥物及皮下注射低分子肝素抗凝進(jìn)行常規(guī)治療。常規(guī)劑量匹伐他汀組（B組）在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，術(shù)前1 d給予匹伐他汀鈣片2 mg（華潤(rùn)雙鶴藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080736），晚睡前口服，PCI后再連續(xù)服用相同劑量的匹伐他汀鈣片3 d；常規(guī)劑量匹伐他汀聯(lián)合乙酰半胱氨酸組（C組）患者在相同劑量匹伐他汀基礎(chǔ)上再給予乙酰半胱氨酸（浙江金華康恩貝生物制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20057334），600 mg，2/d口服。對(duì)照組（A組）患者給予安慰劑（淀粉）口服。術(shù)中患者均使用非離子低滲對(duì)比劑碘普羅胺（優(yōu)維顯370 mg/100 ml，拜耳醫(yī)藥有限公司），按公式：[（體質(zhì)量×5）/血肌酐]計(jì)算每位患者所能接受的對(duì)比劑最大劑量（最大量不超過(guò)300 ml），根據(jù)冠脈病變情況行選擇冠脈腔內(nèi)血管成形術(shù)（PTCA）和（或）PCI。術(shù)后鼓勵(lì)患者多飲水以利于對(duì)比劑排出。

1.3 對(duì)比劑腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比劑腎病（CIN）指排除其他影響腎損傷的因素，應(yīng)用對(duì)比劑后72 h內(nèi)，血清肌酐（Scr）水平較原有基礎(chǔ)升高≥25%或絕對(duì)值升高≥0.05 mg/L（44.2 μmol/L）以上。

1.4 觀察指標(biāo)三組患者均在術(shù)前（使用造影劑前）、術(shù)后24 h、72 h抽取外周靜脈血進(jìn)行腎功能指標(biāo)及氧化應(yīng)激水平測(cè)定。

1.4.1 腎功能指標(biāo)檢測(cè)血肌酐（Scr）送至本院生化室進(jìn)行測(cè)定。根據(jù)Cockcroft-Gault公式計(jì)算內(nèi)生肌酐清除率（CCr）。CCr（ml/min）=（140-年齡）×體重（kg）/[0.818×Scr（μmol/L）。女性為：上述結(jié)果×0.85。

1.4.2 血清氧化應(yīng)激指標(biāo)檢測(cè)采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法（ELISA）檢測(cè)。兩組患者的MDA、SOD試劑盒購(gòu)自（南京建成科技有限公司），嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)統(tǒng)一檢測(cè)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，對(duì)不符合χ2檢驗(yàn)的采用Fisher確切概率法。采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者基線資料比較三組患者在年齡、性別、吸煙史、合并高血壓、糖尿病、射血分?jǐn)?shù)（EF）、血肌酐（Scr）等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性（表1）。

表1 三組患者基線資料比較（±s）

注：EF：射血分?jǐn)?shù)

項(xiàng)目 A組（n=42） B組（n=42） C組（n=42）年齡（歲） 60.9±11.0 56.1 ±12.2 56.3±12.4男性（n，%） 31（73.8） 24（57.2） 28（66.6）吸煙史（n，%） 27（64.3） 23（54.8) 22（52.4）糖尿?。╪，%） 12（28.6） 13（31.0） 13（31.0）高血壓（n，%） 21（50.0） 19（45.2） 20（47.6）EF（%） 57.8±9.3 56.8±7.1 56.2±9.3血肌酐（μmol/L） 70.5±12.5 70.5±12.1 69.7±14.4

2.2 三組患者腎功能指標(biāo)比較術(shù)前，A、B、C三組患者血肌酐（Scr）及內(nèi)生肌酐清除率（CCr）水平相比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。與術(shù)前相比，A組術(shù)后24 h及72 h Scr水平較術(shù)前均升高（P＜0.05），且術(shù)后72 h升高更明顯，與術(shù)后24 h相比，差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；A組術(shù)后24 h及72 h CCr水平均降低（P＜0.05），且術(shù)后72 h 降低更明顯，與術(shù)后24 h相比，差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與術(shù)前相比，B組術(shù)后24 h Scr及CCr水平均無(wú)明顯變化（P＞0.05），而術(shù)后72 h Scr水平明顯升高，較術(shù)前及術(shù)后24 h相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；術(shù)后72 h CCr水平明顯降低，較術(shù)前及術(shù)后24 h相比，差異亦均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與術(shù)前相比，C組術(shù)后24 h及術(shù)后72 h Scr及CCr水平均無(wú)明顯變化（P＞0.05）；與術(shù)后24 h比較，術(shù)后72 h Scr水平有所升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而內(nèi)生肌酐清除率（CCr）水平?jīng)]有明顯變化（P＞0.05）。術(shù)后72 h，A、B、C三組Scr水平依次降低，CCr水平依次升高，三者間兩兩比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 三組患者術(shù)前、術(shù)后腎功能指標(biāo)的比較

2.3 三組患者氧化應(yīng)激指標(biāo)比較術(shù)前，A、B、C三組患者SOD及MDA相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05)。與術(shù)前相比，A組術(shù)后72 h SOD水平較術(shù)前降低，且與術(shù)后24 h相比，差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；A組術(shù)后24 h及術(shù)后72 h MDA水平較術(shù)前均升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與術(shù)前相比，B組術(shù)后72 h SOD水平較術(shù)前降低，且與術(shù)后24 h相比，差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；術(shù)后24 h 及72 h MDA水平較術(shù)前均明顯升高（P＜0.05），且術(shù)后72 h升高更加明顯，與術(shù)后24 h相比，差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與術(shù)前相比，C組術(shù)后24 h 及術(shù)后72 h SOD及MDA水平均無(wú)明顯變化（P＞0.05）；術(shù)后72 h，A、B、C三組SOD水平依次升高，MDA水平依次降低，三者間兩兩相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

2.4 三組患者CIN發(fā)生情況比較A組CIN發(fā)生7例，發(fā)生率16.7%，B組CIN發(fā)生3例，發(fā)生率7.1%，C組CIN發(fā)生0例，發(fā)生率0%。A組與B組比較χ2=1.82，P=0.31；A組與C組比較χ2=7.64，P=0.01；B組與C組比較χ2=3.11，P=0.24。C組患者CIN發(fā)生率低于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表4）。

3 討論

表3 三組患者氧化應(yīng)激指標(biāo)的比較

表4 三組患者CIN發(fā)生情況

近年來(lái)，隨著心血管介入治療及其他造影檢查在臨床上廣泛應(yīng)用，由造影劑引起的腎衰竭已高居藥物性腎衰竭的第2位。心血管介入治療后CIN的發(fā)生率為0.21%～0.77%，與之相關(guān)的住院患者病死率高達(dá) 27.5%～35.7%[4]。CIN的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前尚未完全明確，可能與對(duì)比劑介導(dǎo)的腎血管收縮失衡而導(dǎo)致的腎缺血及缺氧、對(duì)比劑對(duì)腎臟的直接毒性損傷、炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)、免疫損傷等共同作用有關(guān)[5]。目前，公認(rèn)的預(yù)防CIN的方法有：提前水化，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，減少血管收縮劑及活性氧代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生，抑制管球反饋系統(tǒng)，稀釋對(duì)比劑以減少它對(duì)腎小管的直接毒性[6]。

他汀類(lèi)藥物是3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-COA）還原酶抑制劑，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶HMG-COA還原酶從而影響膽固醇的合成，具有降脂、抗氧化、抗炎、抑制心肌纖維化、保護(hù)心臟、促進(jìn)血管再生的作用[7]。匹伐他汀是以鈣鹽形式存在的新型HMGCoA還原酶抑制劑，藥理作用廣泛，且因用量少，作用強(qiáng)而被稱為“超級(jí)他汀”，具有抗動(dòng)脈粥樣硬化[8]、促進(jìn)血管新生[9]、抗炎作用和不依賴其調(diào)脂特性的促進(jìn)缺血組織血流恢復(fù)的作用。多項(xiàng)研究表明，他汀類(lèi)藥物對(duì)CIN具有保護(hù)作用，PCI患者術(shù)前使用他汀治療可使CIN發(fā)生率降低90%[10]。但PROMISE研究不支持他汀對(duì)腎功能有保護(hù)作用，他汀能否降低CIN仍有爭(zhēng)議[11]。

活性氧自由基的產(chǎn)生是引起造影劑腎病的重要機(jī)制之一，抗氧化治療可以清除氧自由基，減少造影劑腎病的發(fā)生是目前常用的預(yù)防CIN的另一重要措施。SOD是超氧陰離子的天然清除劑，其活性能反映肌體清除氧自由基的能力，MDA是氧自由基和生物膜上不飽和脂肪酸發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)的產(chǎn)物，兩者可間接的反應(yīng)脂質(zhì)過(guò)氧化程度。N-乙酰半胱氨酸是一種含巰基的抗氧化劑，為還原型谷胱甘肽的前體，具有干擾自由基生成、清除已生成的自由基、調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝活性、抗凋亡等作用，而且能增加一氧化氮的釋放，擴(kuò)張腎臟血管，改善腎臟血流[12]。本研究搜集臨床病例，通過(guò)觀察三組冠心病患者PCI前后腎功能的改變及氧化應(yīng)激指標(biāo)的變化，發(fā)現(xiàn)匹伐他汀加N-乙酰半胱氨酸治療較對(duì)照組及單純的匹伐他汀治療組能明顯降低造影劑對(duì)患者腎臟損害，使造影劑腎病的發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，說(shuō)明匹伐他汀加N-乙酰半胱氨酸對(duì)冠心病患者CIN的發(fā)生具有一定的預(yù)防保護(hù)作用。對(duì)照組冠脈造影術(shù)后SOD活力較前下降，MDA水平較前上升，提示機(jī)體發(fā)生了氧化應(yīng)激反應(yīng)，而術(shù)前給予患者匹伐他汀及乙酰半胱氨酸后腎功能較對(duì)照組有所改善，且能明顯抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，減少氧自由基的釋放，其降低CIN的發(fā)生可能與此有關(guān)，但具體的分子機(jī)制目前尚未完全明確，仍需進(jìn)一步研究。