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        血塞通注射液與中硼硅安瓿的相容性試驗(yàn)中12種元素遷移量研究

        2019-12-27 02:14:48黃勇張歡聶蕾王公華何昆云
        現(xiàn)代儀器與醫(yī)療 2019年6期
        關(guān)鍵詞:血塞通內(nèi)標(biāo)容量瓶

        黃勇 張歡 聶蕾 王公華 何昆云

        1.云南省醫(yī)療器械檢驗(yàn)研究院,昆明 650106;2.昆明醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院,昆明 650500;3.云南白藥集團(tuán)股份有限公司,昆明 650500

        血塞通注射液主要成分為三七總皂苷[1]。目前市場(chǎng)上的血塞通注射液大多是采用低硼硅安瓿包裝,低硼硅玻璃在生產(chǎn)使用過(guò)程中易出現(xiàn)脫片、破裂等不良現(xiàn)象,與藥品接觸過(guò)程中易出現(xiàn)穩(wěn)定性和相容性問(wèn)題[2]。而中硼硅安瓿由于具有膨脹系數(shù)小,耐急冷急熱性強(qiáng),加工過(guò)程中不易炸裂,抗沖擊性強(qiáng),化學(xué)穩(wěn)定性好,耐酸耐堿耐水級(jí)別高等優(yōu)點(diǎn),逐漸替代低硼硅安瓿,成為注射劑包裝[3-6]的首選材質(zhì)。本文根據(jù)中硼硅玻璃的原材料、添加劑,建立了藥用中硼硅安瓿與血塞通注射液相容性試驗(yàn)中B、Sb、Zn、Ca、Pb、Ti、Cd、Fe、Sr、Ba、Ce、Mn 12種元素遷移量[7-8]的電感耦合等離子體質(zhì)譜(ICP-MS)測(cè)定方法,并進(jìn)行了方法學(xué)驗(yàn)證,評(píng)估元素遷移造成的用藥風(fēng)險(xiǎn)。

        1 儀器、試藥與樣品

        1.1 儀器

        iCAP RQ型電感耦合等離子質(zhì)譜儀(ICPMS,thermos scientific)、Sartorius純水機(jī)、100 mL、50 mL、25 mL、10 mL VITLAB塑料容量瓶、100-1000μL Sartorius移液器、1000-5000μL Sartorius移液器。實(shí)驗(yàn)所用容器均為塑料制品,實(shí)驗(yàn)用具均用硝酸浸泡過(guò)夜,用二級(jí)水沖洗備用。

        1.2 試藥

        B、Sb、Zn、Ca、Pb、Ti、Gd、Fe、Sr、Ba、Ce單元素標(biāo)準(zhǔn)溶液(國(guó)家有色金屬及電子材料分析測(cè)試中心,標(biāo)示值1000μg·mL-1)、混合內(nèi)標(biāo)(spex certiprep,InternaL Standard Mix 1,10 ng·mL-1,Bi、Ge、In、Li、Sc、Tb、Y)、硝酸(65%,分析級(jí),默克股份有限公司)、超純水(Sartorius純水機(jī)制備)、調(diào)諧液(thermos scientific,1.0μg·mL-1)。

        1.3 樣品

        某玻璃股份有限公司生產(chǎn)的三批中硼硅安瓿,灌裝一家公司生產(chǎn)的同一批血塞通注射液得樣品1、2、3,規(guī)格:2mL:100mg。

        2 方法與結(jié)果

        2.1 考察方法

        采用ICP-MS法測(cè)定中硼硅安瓿玻璃瓶包裝的三個(gè)批號(hào)的血塞通注射液中B、Sb、Zn、Ca、Pb、Ti、Cd、Fe、Sr、Ba、Ce、Mn12個(gè)元素的含量。

        2.2 儀器工作參數(shù)

        射頻功率1550W,蠕動(dòng)泵轉(zhuǎn)速40rpm,霧化室溫度2.7℃,采樣深度5mm,冷卻氣流速14 L·min-1,輔助氣流速0.8000 L·min-1,霧化器流速0.8814 L·min-1。

        2.3 溶液制備

        2.3.1 混合標(biāo)準(zhǔn)溶液的配制

        2.3.1.1 配制2個(gè)低濃度元素(Cd、Sb)的混合標(biāo)準(zhǔn)溶液 精密量取各單元素標(biāo)準(zhǔn)溶液,用2%的硝酸定容,制得1、2、3、4、5、0.5、0.1、0.05ng·mL-1的系列低濃度混合標(biāo)準(zhǔn)溶液。用2%的硝酸作為空白溶液。

        2.3.1.2 配制10個(gè)高濃度元素的混合標(biāo)準(zhǔn)溶液(Fe、B、Zn、Ca、Pb、Ti、Sr、Ba、Ce、Mn)精密量取各單元素標(biāo)準(zhǔn)溶液,用2%的硝酸定容,制得1、2、4、10、20、40、60、80、100ng·mL-1的系列混合標(biāo)準(zhǔn)溶液。用2%的硝酸作為空白溶液。

        2.3.2 內(nèi)標(biāo)液配制(0.1% Bi、Ge、In、Li6、Sc、Tb、Y)精密量取100μL混合內(nèi)標(biāo)溶液,置于100mL容量瓶中,加入5mL硝酸,用水稀釋至刻度。

        2.3.3 血塞通注射液供試品配制 取3批血塞通注射液原液記為供試品1、2、3。將原液稀釋10倍和100倍,分別記為供試品1#、2#、3#和供試品1##、2##、3##。

        2.4 方法學(xué)驗(yàn)證

        2.4.1 專(zhuān)屬性 采用電感耦合等離子體質(zhì)譜法檢測(cè),測(cè)定的是由元素經(jīng)高頻電感耦合場(chǎng)激發(fā)到等離子化后其外層電子躍遷產(chǎn)生的特定波長(zhǎng)光強(qiáng)度。各元素等離子體由于構(gòu)造不同,其躍遷產(chǎn)生的光線波長(zhǎng)也有其專(zhuān)屬性。各元素在相應(yīng)檢查波長(zhǎng)下均無(wú)譜線干擾,專(zhuān)屬性好。

        2.4.2 線性關(guān)系 取2.3.1配制的系列混合標(biāo)準(zhǔn)溶液進(jìn)行測(cè)定,以待測(cè)元素的CPS值(每秒計(jì)數(shù)值)與內(nèi)標(biāo)液CPS值得比率(A)為縱坐標(biāo),待測(cè)元素的濃度(C,ng·mL-1)為橫坐標(biāo)繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線,計(jì)算相關(guān)系數(shù),結(jié)果見(jiàn)表1。

        表1 線性關(guān)系考察結(jié)果

        2.4.3 檢出限與定量限 取空白溶液2%的硝酸溶液連續(xù)進(jìn)樣11次,以測(cè)定結(jié)果3倍的標(biāo)準(zhǔn)偏差所對(duì)應(yīng)的濃度值作為各元素的檢出限,10倍標(biāo)準(zhǔn)偏差所對(duì)應(yīng)的濃度計(jì)算各元素的儀器定量限,結(jié)果見(jiàn)表2。

        2.4.4 精密度 分別取質(zhì)量濃度為 3 ng·mL-1和40ng·mL-1的混合標(biāo)準(zhǔn)溶液連續(xù)測(cè)定6次,得各元素的RSD 值,結(jié)果見(jiàn)表2。

        2.4.5 重復(fù)性 因供試品中各元素的含量極微小,故采用加樣的方法進(jìn)行重復(fù)性實(shí)驗(yàn)。取同一批注射液20mL,加入質(zhì)量濃度為10ng·mL-1(測(cè)定Cd、Sb)的混合標(biāo)準(zhǔn)溶液2mL,用空白定容至25mL,平行6份。取同一批注射液7.5mL,加入質(zhì)量濃度為100ng·mL-1(測(cè)定其他10種元素)的混合標(biāo)準(zhǔn)溶液2.5mL,用空白定容至25mL,平行6份。各自比較六份供試液中各元素的的質(zhì)量濃度,RSD結(jié)果見(jiàn)表2。

        表2 檢出限、定量限、精密度和重復(fù)性實(shí)驗(yàn)結(jié)果(n=11)

        2.4.6 加標(biāo)回收率試驗(yàn) 10個(gè)高濃度元素(2.3.1.2)加標(biāo)回收率:取20mL血塞通注射液9份,置于25mL容量瓶,再精密量取1、2、3mL混合標(biāo)準(zhǔn)溶液(100ng·mL-1)各3份,置于容量瓶?jī)?nèi),加2%硝酸溶液稀釋至刻度,各配制三份平行樣。2個(gè)低濃度元素(2.3.1.1)加標(biāo)回收率:取7.5mL血塞通注射液9份,置于25mL容量瓶,再分別精密量取2、2.5、3mL混合標(biāo)準(zhǔn)溶液(10ng·mL-1)各3份,置于容量瓶?jī)?nèi),加2%硝酸溶液稀釋至刻度,各配制三份平行樣。結(jié)果見(jiàn)表3。

        表3 加標(biāo)回收率

        2.5 樣品測(cè)定

        取3批樣品按“2.3.3”項(xiàng)方法制備供試品溶液,進(jìn)行測(cè)定(測(cè)定B時(shí)稀釋100倍),計(jì)算供試品溶液質(zhì)量濃度,同時(shí)將測(cè)定結(jié)果轉(zhuǎn)換為實(shí)際PDE 值,結(jié)果見(jiàn)表4。

        3 討論

        3.1 結(jié)果分析

        方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果顯示,本測(cè)定方法靈敏,檢出限低,相關(guān)系數(shù)大于0.999,回收率達(dá)到80.7%~122%,精密度的RSD均小于5%,重復(fù)性的RSD均小于15%,符合分析要求。同時(shí)樣品測(cè)定結(jié)果顯示,各元素含量均較低,測(cè)定所得實(shí)際人每日允許暴露量均遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于規(guī)定值。

        表4 測(cè)定結(jié)果

        3.2 測(cè)定時(shí)應(yīng)防止元素污染

        使用電感耦合等離子質(zhì)譜法測(cè)定元素含量時(shí),由于儀器對(duì)硼元素存在記憶效應(yīng),為防止儀器交叉污染,每進(jìn)完一個(gè)樣品都用空白液(2%硝酸)進(jìn)行儀器的清洗,再進(jìn)下一個(gè)樣品[9]。

        3.3 內(nèi)標(biāo)元素的選擇

        內(nèi)標(biāo)的應(yīng)用能校正信號(hào)波動(dòng),質(zhì)量數(shù)接近的分析元素受信號(hào)波動(dòng)和基底效應(yīng)的影響大小相近,所以?xún)?nèi)標(biāo)的選擇以質(zhì)量數(shù)接近為好,而進(jìn)行多元素分析時(shí),應(yīng)選用雙內(nèi)標(biāo)或多內(nèi)標(biāo)[10]

        3.4 待測(cè)元素的選擇

        玻璃通常包含B2O3、CaO、MgO、B、Fe、Zn、Ti等成分,由于玻璃原料的復(fù)雜和藥液儲(chǔ)存時(shí)間較長(zhǎng),玻璃中的金屬離子有可能遷移到藥品中,影響藥物的穩(wěn)定性和人體的用藥安全。本次實(shí)驗(yàn)重點(diǎn)考察了B、Sb、Zn、Ca、Pb、Ti、Cd、Fe、Sr、Ba、Ce、Mn 12種元素。

        3.5 安全性評(píng)價(jià)

        3.5.1 注射途徑人每日允許暴露量(PDE)的確定 指導(dǎo)原則明確規(guī)定:通過(guò)“文獻(xiàn)及毒性數(shù)據(jù)庫(kù)查詢(xún)相關(guān)浸出物”或“進(jìn)行安全性研究”,得到相關(guān)毒理數(shù)據(jù),換算成人每日允許最大暴露量,即根據(jù)測(cè)定的水平計(jì)算實(shí)際的每日暴露量與毒理學(xué)評(píng)估中得到的PDE值進(jìn)行比較,做出包裝系統(tǒng)是否與藥物具有相容性的定論[11]。本文所涉及的元素中12中元素中除Sr、Ce兩個(gè)元素未確定PDE值,其它10種均通過(guò)查閱ICH Q3D得,并見(jiàn)表4。

        3.5.2 分析評(píng)估閾值(AET)的確定 為評(píng)估相容性研究遷移試驗(yàn)中的元素對(duì)人類(lèi)的毒理學(xué)危害,需要將化學(xué)物質(zhì)的毒理數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為化學(xué)物質(zhì)的分析方法,實(shí)現(xiàn)藥品與包裝材料中對(duì)遷移物的控制。AET代表一種化合物的濃度,根據(jù)人每日允許最大暴露量或者安全性閾值·限定閾值、用藥劑量以及制劑包裝特點(diǎn)等計(jì)算每包裝容器中特定的可以提卻物和或浸出物含量[12]。血塞通注射液成人用量每日不超過(guò)400mg,通過(guò)每日最多可以使用的劑量來(lái)計(jì)算不同元素的AET值見(jiàn)表4。

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