劉倩倩 王海明 瞿秀敏 韓書光 陳聚盛 魯作華

上海市浦東新區(qū)公利醫(yī)院檢驗科，上海 200135

雙聯(lián)抗血小板治療是保障PCI術(shù)后血管再通效果的重要措施。但臨床研究發(fā)現(xiàn)，采用雙聯(lián)抗血小板治療的PCI術(shù)后患者發(fā)生栓塞事件或再缺血事件的占比仍高達20%～27%[1]。有研究發(fā)現(xiàn)氯吡格雷在部分患者中無法取得理想抗血小板效果，而該部分人群占比約為5%～35%[2]。Muller等[3]的研究將服用600 mg氯吡格雷4h后腺苷二磷酸誘導(dǎo)檢測血小板抑制率＜30%為氯吡格雷抵抗。氯吡格雷抵抗患者不良結(jié)局發(fā)生率高于非抵抗患者已得到臨床證實[4]。而氯吡格雷抵抗的發(fā)生也被發(fā)現(xiàn)與遺傳、基礎(chǔ)疾病、腫瘤、藥物作用等多種因素相關(guān)[5]。本次研究分析了包括血脂水平、血小板參數(shù)在內(nèi)的多類臨床資料對氯吡格雷抵抗的影響作用，以期為抗血小板治療方案調(diào)整提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取醫(yī)院2016年7月至2019年5月收治的行PCI術(shù)治療的冠心病患者進行研究。入組標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南(2016)》[6]診斷標(biāo)準(zhǔn)和介入指征；抗血小板治療方案一致；依從性好；自愿入組參與研究；排除標(biāo)準(zhǔn)：合并血液系統(tǒng)疾?。籒YHA分級為Ⅳ級；合并肝腎功能不全或急慢性肝腎功能疾??；入組前30 d內(nèi)接受大手術(shù)或深部穿刺；入組前30 d內(nèi)服用甾體或非甾體類抗炎藥物；氯吡格雷過敏；哺乳期或妊娠期婦女；服用其他非研究相關(guān)口服抗凝藥。最終共有168例患者納入研究，男性患者113例，女性患者55例，年齡39～73歲，平均年齡(62.07±12.43)歲。

1.2 治療方案

入組患者均采用雙聯(lián)抗血小板治療，氯吡格雷（賽諾菲(杭州)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20180029）75 mg/d，阿司匹林（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準(zhǔn)字J20171021）100mg/d，連續(xù)服用5 d以上。術(shù)后繼續(xù)服用兩種藥物治療，劑量不變。

1.3 研究方法

考慮普通肝素、糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑等藥物代謝規(guī)律，在術(shù)后36 h后采集5 mL外周靜脈血進行檢驗。檢驗儀器為英諾華血凝分析儀，按儀器說明書分別添加腺苷二磷酸、花生四烯酸、凝血酶、纖維蛋白原并描述相應(yīng)添加劑誘導(dǎo)凝血塊強度。抑制率=（腺苷二磷酸誘導(dǎo)凝血塊強度—纖維蛋白原誘導(dǎo)凝血塊強度）/（凝血酶誘導(dǎo)凝血塊強度—纖維蛋白原凝血塊強度）×100.00%。參照文獻報道，將血小板抑制率≤30%歸為抵抗組，＞30%歸為敏感組。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

數(shù)據(jù)采用SPSS18.0進行分析，計數(shù)資料以[n(%)]表示，并采用χ2檢驗，計量資料以（±s）表示，并采用t檢驗，有意義的因素采用Binary Logistic回歸分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較

抵抗組糖尿病患者占比高于敏感組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。其余一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組患者血小板參數(shù)比較

抵抗組PLT及MPV高于敏感組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。PDW及PCT組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表2。

表2 兩組患血小板參數(shù)比較（±s）

表2 兩組患血小板參數(shù)比較（±s）

2.3 兩組患者血脂水平比較

抵抗組LDL-C高于敏感組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。其余血脂指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表3。

表3 兩組患血脂水平比較（±s）

表3 兩組患血脂水平比較（±s）

表4 影響氯吡格雷抵抗的多因素回歸分析

2.4 影響氯吡格雷抵抗的多因素回歸分析

Binary Logistic回 歸 發(fā) 現(xiàn)，PLT、MPV及LDL-C是冠心病PCI術(shù)后氯吡格雷抵抗的獨立危險因素(P＜0.05)。見表4。

3 討論

氯吡格雷具有耐受性強、起效迅速、藥效好等優(yōu)勢，在臨床抗血小板治療中得到廣泛應(yīng)用。但氯吡格雷在部分患者中也被發(fā)現(xiàn)未能有效抑制血小板凝集。目前文獻報道的氯吡格雷抵抗發(fā)生率為5%～35%[7]。本次研究中21例患者發(fā)生氯吡格雷抵抗，發(fā)生率為12.50%，與文獻報道相符。多項研究顯示，氯吡格雷抵抗患者心血管事件發(fā)生率高于非氯吡格雷抵抗患者，氯吡格雷抵抗是冠心病患者心血管事件的重要預(yù)測因素[8-9]。因此，早期篩查氯吡格雷抵抗、及時調(diào)整治療方案有助于改善PCI術(shù)后患者預(yù)后。影響氯吡格雷抵抗的因素目前尚不明確，主要有競爭性代謝、劑量不足、依從性差、吸收障礙等方面影響機制[10]。本次研究主要觀察血小板參數(shù)和血脂水平與氯吡格雷抵抗的相關(guān)性。他汀類藥物是經(jīng)CYP3A4途徑競爭代謝的主要藥物，本次研究中兩組患者他汀類藥物使用情況無明顯差異，敏感組與抵抗組患者數(shù)據(jù)具有可比性。

數(shù)量及活性參數(shù)是影響血小板聚集功能的主要因素[11]。本次研究結(jié)果顯示，PLT、MPV是冠心病PCI術(shù)后氯吡格雷抵抗的獨立危險因素。PLT直接反應(yīng)血小板數(shù)量，其表達水平增高直接影響血小板聚集功能，導(dǎo)致氯吡格雷抵抗的發(fā)生。MPV是指血小板平均體積，其水平越高表示患者血小板體積越大。而隨著體積增大其包含的致密顆粒更多，血小板活性越強[12]。還有研究發(fā)現(xiàn)，Ⅱb/Ⅲa受體、血小板膜糖蛋白Ⅰb及血栓素A2等促血小板聚集因子水平隨MPV水平增高而增高[13]。因此推測MPV可能通過影響促血小板聚集因子表達水平增高進而誘發(fā)氯吡格雷抵抗。PDW和PCT與PLT、MPV密切聯(lián)系，其中PDW是血小板容積大小離散程度的體現(xiàn)，PCT是全血中血小板容積百分比[14]。但本次研究中未發(fā)現(xiàn)敏感組與抵抗組PDW和PCT水平存在差異，可以認為兩者對冠心病患者PCI術(shù)后氯吡格雷抵抗無明顯影響，但具體結(jié)論有待進一步大樣本量研究加以明確。

研究結(jié)果顯示，LDL-C是冠心病PCI術(shù)后氯吡格雷抵抗的獨立危險因素。有研究發(fā)現(xiàn)，血小板表面具有特異性脂蛋白結(jié)合位點，而ox-LDL和LDL-C可與該位點特異性結(jié)合激活血小板[15]。LDL也被發(fā)現(xiàn)可作用于磷脂酶A2途徑刺激血小板釋放和誘導(dǎo)血小板聚集[16]。還有研究證實，單純LDL-C濃度高水平刺激也可直接誘導(dǎo)血小板聚集作用增強，推測該過程由LDL-C作用于磷脂酶C途徑實現(xiàn)[17]。本次研究中發(fā)現(xiàn)抵抗組患者LDL-C水平高于敏感組，回歸分析也顯示其表達水平與氯吡格雷抵抗的發(fā)生緊密相關(guān)。這可能與LDL-C水平增高后誘導(dǎo)血液呈現(xiàn)高凝狀態(tài)有關(guān)，血管內(nèi)皮功能損傷，抗血小板功能下降，進而誘發(fā)氯吡格雷抵抗。該結(jié)果提示對于冠心病PCI術(shù)后患者在采用氯吡格雷治療時應(yīng)密切關(guān)注LDL-C水平變化情況，并通過針對性治療將患者血脂控制在合理水平，以有效改善患者血小板抑制率。

本次研究中抵抗組糖尿病患者占比高于對照組，可能對研究結(jié)果有一定影響，但回歸分析并未發(fā)現(xiàn)其與冠心病PCI術(shù)后氯吡格雷抵抗相關(guān)。糖尿病是血栓前狀態(tài)，可通過P2Y12途徑影響胰島素對血小板活化的抑制作用，導(dǎo)致患者對氯吡格雷抵抗性增強[18]。同時，糖尿病的慢性炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)長期刺激損傷血管內(nèi)皮細胞，進而導(dǎo)致抗血小板藥物作用下降。本次研究結(jié)果可能與樣本量較小有關(guān)，無法體現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)意義。綜上所述，PLT、MPV及LDL-C與冠心病PCI術(shù)后氯吡格雷抵抗緊密相關(guān)，可作為初步篩查氯吡格雷抵抗的參考。