陳聰杰

福建醫(yī)科大學(xué)附屬龍巖市第一醫(yī)院血液科 （福建龍巖 364000）

慢性淋巴細(xì)胞白血?。╟hronic lymphocytic leukemia，CLL）是臨床上較為常見的惡性腫瘤，在歐美國家較為常見，且易發(fā)生于老年群體中。隨著人口老齡化的加劇，CLL的發(fā)病例數(shù)也逐年增加[1]。目前，臨床首選來那度胺聯(lián)合利妥昔單抗注射液、依魯替尼等藥物治療CLL患者，其中布魯頓酪氨酸激酶抑制劑依魯替尼是治療CLL患者最有效的藥物，但因價格較為昂貴，該藥應(yīng)用受到一定限制[2]；來那度胺屬于第二代免疫調(diào)節(jié)劑，常用于治療骨髓增生異常綜合征、多發(fā)性骨髓瘤等疾病患者。相關(guān)研究表明，來那度胺治療難治性復(fù)發(fā)CLL患者具有一定效果，但因研究樣本量較小，臨床試驗結(jié)果存在差異，且對于遺傳學(xué)高?；颊叩闹委熜Ч嬖诓淮_定性，臨床證據(jù)等級較低[3]。本研究探討來那度胺治療CLL患者的療效及安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2016年3月至2018年3月福建醫(yī)科大學(xué)附屬龍巖市第一醫(yī)院收治的64例難治性復(fù)發(fā)性CLL患者的臨床資料，根據(jù)治療時間的不同分為對照組和試驗組，每組32例。對照組男20例，女12例；年齡47～84歲，平均（65.12±3.16）歲；體重45～86 kg，平均（66.34±4.85）kg。試驗組男22例，女10例；年齡46～85歲，平均（64.73±3.42）歲；體重44～87 kg，平均（65.74±4.26）kg。兩組性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)福建醫(yī)科大學(xué)附屬龍巖市第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)同意。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國慢性淋巴細(xì)胞白血病診斷與治療專家共識》[4]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，并確診；對本研究藥物無過敏史；自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：接受其他化療藥物治療患者；造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)患者；存在其他惡性腫瘤及嚴(yán)重感染患者；不配合本研究患者；中途退出患者。

1.2 方法

兩組均采用25 mg/d來那度胺（北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20170010，規(guī)格5 mg）口服，對照組持續(xù)給藥21 d，停止服藥7 d ；試驗組持續(xù)給藥28 d。

1.3 臨床評價

（1）比較兩組治療效果[5]：完全緩解，免疫固定電泳呈陰性，軟組織漿細(xì)胞瘤完全消失；部分緩解，血液中M蛋白降低25%～50%；疾病穩(wěn)定，血液中M蛋白減小低于25%；治療有效率=（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）觀察兩組感染、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、骨髓抑制等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 24.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以x-±s表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以率表示，行χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較

試驗組治療有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療效果比較

2.2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

試驗組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例（%）]

3 討論

CLL屬于小B淋巴細(xì)胞惡性腫瘤之一，西方國家的發(fā)病率高于亞洲國家。在我國，老年男性患者較為常見。在20世紀(jì)90年代，臨床上對于CLL患者的治療逐漸開始活躍，以氟達(dá)拉濱為代表的核苷類似物被發(fā)現(xiàn)可有效改善CLL患者對治療的反應(yīng)率。隨后的研究發(fā)現(xiàn)，氟達(dá)拉濱還可以提升無進(jìn)展患者的生存期。在正常情況下，CLL病情呈惰性進(jìn)程，但近年的研究發(fā)現(xiàn)，部分CLL患者病情進(jìn)展迅速，需給予相應(yīng)的對癥支持治療。但常規(guī)的一線治療方案多無明顯效果，且治療后的復(fù)發(fā)率較高。由于環(huán)磷酰胺治療高危CLL患者的效果不理想，且患者生存期較短，因此需更加有效的治療方案或藥物來提升療效，延長患者的生存期[6]。此外，Imbruvica和Zydelig于2014年通過美國食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)，被應(yīng)用于治療復(fù)發(fā)性難治性CLL患者，其可有效抑制疾病發(fā)展，延長患者的生存期；兩種藥物均具有理想的耐藥性、高效性，給藥方式方便。目前，新型CD20單抗ofatumumab、obinutuzumab聯(lián)合苯丁酸氮芥治療初期CLL患者已獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)，但新型bcl-2抑制劑ABT-199（AbbVie）單一藥物治療或與其他藥物聯(lián)合治療多線治療失敗患者Ⅰ期臨床研究有較好的應(yīng)用前景。利妥昔單抗在CLL患者的維持治療中未能獲得較為顯著的效果，雖在GA101的應(yīng)用中獲得了陽性的結(jié)果，但在CD20單抗中需進(jìn)行靜脈滴注，部分患者不容易接受。來那度胺是多種作用機(jī)制的藥物，其對CLL患者具有一定的治療效果，且用藥方便，藥物不良反應(yīng)可有效控制。

來那度胺是4-氨基-戊二?；苌铮捎行ё璧K多發(fā)性骨髓瘤漿細(xì)胞等造血系統(tǒng)腫瘤細(xì)胞的增殖，改善T細(xì)胞與自然殺傷細(xì)胞介導(dǎo)的免疫功能，增加自然殺傷T細(xì)胞的數(shù)量；還可干擾內(nèi)皮細(xì)胞的遷移與黏附，抑制微血管形成，進(jìn)而阻礙血管的生成；同時，通過CD34造血干細(xì)胞促進(jìn)胎兒血紅蛋白的生成，阻礙因單核細(xì)胞產(chǎn)生的白細(xì)胞介素-6、抗腫瘤壞死因子-α等促炎性細(xì)胞因子的生成。其在惡性血液系統(tǒng)疾病與實體腫瘤患者中的療效已得到證實[7]。有研究指出，來那度胺可提高NK細(xì)胞抗體依賴細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用，其主要通過免疫調(diào)節(jié)實現(xiàn)治療CLL患者的目的；該藥雖可強化患者的免疫功能，但對于遺傳學(xué)高危CLL患者的作用機(jī)制尚不明確，需進(jìn)一步證實[8]。感染是臨床上較為常見的不良反應(yīng)，主要包括巨細(xì)胞病毒感染及細(xì)菌感染兩種類型。國外相關(guān)研究報道，CLL患者接受藥物治療后發(fā)生感染的概率為37%左右，且部分患者因感染死亡[9]。本研究中兩組感染率均低于國外報道結(jié)果，其可能原因在于：（1）嚴(yán)格篩選入選患者，若患者出現(xiàn)嚴(yán)重感染現(xiàn)象，則不予以入組；（2）嚴(yán)密監(jiān)測患者的臨床癥狀，巨細(xì)胞病毒滴度出現(xiàn)異常時及時給予處理。發(fā)熱與寒戰(zhàn)是常見的過敏反應(yīng)，而骨髓抑制主要表現(xiàn)為白細(xì)胞水平降低。本研究中骨髓抑制的發(fā)生率較低，這是因為在用藥過程中，對患者血常規(guī)變化情況每周監(jiān)測1～2次，若中性粒細(xì)胞水平低于1×109/L或血小板水平低于50×109/L，則停止給藥；當(dāng)血常規(guī)水平恢復(fù)正常后，再次給藥。本研究結(jié)果顯示，試驗組治療效果優(yōu)于對照組，不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，表明來那度胺持續(xù)28 d給藥治療難治性復(fù)發(fā)性CLL患者，可有效改善臨床效果，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。由于本研究樣本量較少，患者之間存在差異性，故而造成研究結(jié)果存在一定的局限性，今后將擴(kuò)大樣本量，嚴(yán)格篩選，進(jìn)一步驗證該結(jié)論。

綜上所述，來那度胺連續(xù)給藥28 d可有效提高難治性復(fù)發(fā)性CLL患者的治療效果，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，安全性高。