帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，具有隱匿起病與緩慢進展的特點；若依賴于臨床標(biāo)準(zhǔn)的診斷模式，病人常常很難在疾病早期獲得正確診斷。一方面因為以震顫為主的PD病人與特發(fā)性震顫難以區(qū)別；不典型的帕金森綜合征如進行性核上性麻痹、多系統(tǒng)萎縮(multiple system atrophy, MSA)、皮質(zhì)基底節(jié)變性在疾病的早期與PD有相似的臨床表現(xiàn)。另一方面，近幾年在PD神經(jīng)保護治療以及疾病修飾治療方面的研究進展，進一步提出了對PD早期正確診斷的要求。近年來，非運動癥狀、腦脊液與血清檢查及各種影像學(xué)檢查均為PD的診斷提供了幫助。

1 嗅覺功能障礙與檢測

嗅覺通路作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)與外界聯(lián)系的門戶，病毒及其他一些環(huán)境毒物，可通過具有快速傳運能力的嗅覺感受器細(xì)胞進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，嗅覺通路常常首先遭到破壞，繼而中樞神經(jīng)系統(tǒng)其他神經(jīng)結(jié)構(gòu)受到損傷，嗅覺障礙成為一些疾病的早期信號。嗅覺障礙常見于一些神經(jīng)變性疾病，包括阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)、PD、Lewy小體癡呆、Huntington舞蹈病、Pick病、MSA等[1-2]。近10年來，PD的嗅覺障礙特別地受到關(guān)注，根據(jù)PD病人Lewy小體在腦內(nèi)分布與神經(jīng)元變性缺失范圍而確立的Braak病理分期顯示，嗅球與嗅前核首先受累(1期)，3、4期的病人發(fā)生黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元變性而出現(xiàn)經(jīng)典的運動癥狀。許多研究顯示嗅覺障礙可見于80%～90%的PD病人，嗅覺障礙是PD的早期癥狀，甚至是PD的臨床前癥狀，其發(fā)生可早于典型的運動障礙癥狀4～6年[3-5]。

嗅覺功能包括氣味的感知、辨別與識別，但嗅覺作為一種主觀感覺，不易量化，標(biāo)準(zhǔn)化的嗅覺檢測工具可用于臨床嗅覺功能的評估，目前最常用的是賓夕法尼亞大學(xué)氣味識別試驗與Sniffin’sticks方法。Sniffin’sticks方法由3項評估內(nèi)容組成，即嗅覺閾值測定、氣味辨別與16種氣味識別(SS-16)，能對嗅覺功能進行定量與定性評估，在歐洲的一些臨床機構(gòu)中被廣泛應(yīng)用。一項樣本量為1351例的研究顯示，SS-16和SS-8均具有較好的診斷準(zhǔn)確性，不僅能將PD從對照人群中鑒別出來，而且還能鑒別PD與非PD震顫及非典型的帕金森綜合征[6]。

2 自主神經(jīng)功能障礙與心臟間碘芐胍(MIBG)-單光子發(fā)射計算機斷層掃描(SPECT)

自主神經(jīng)功能障礙可出現(xiàn)在PD的早期，表現(xiàn)有便秘、直立性低血壓、餐后低血壓、壓力感受反射損傷、出汗異常、心臟自主神經(jīng)功能障礙等。心臟MIBG-SPECT檢查，能通過心臟123I- MIBG吸收程度評估交感神經(jīng)纖維的分布情況。一些研究顯示，心臟MIBG吸收減少可見于無明顯自主神經(jīng)障礙臨床表現(xiàn)的很早期PD病人[4,7]。神經(jīng)變性的病理改變由下位腦干逐漸向基底節(jié)與大腦皮層發(fā)展，迷走神經(jīng)背核、藍(lán)斑、中縫核與嗅球最早受累，吸收MIBG相關(guān)的自主神經(jīng)外周區(qū)域也隨著中樞自主神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的損傷而受累及，提示心臟MIBG吸收減少是PD的早期標(biāo)志，心臟MIBG-SPECT檢查能區(qū)別PD與PD疊加綜合征，可輔助PD的早期診斷。

3 黑質(zhì)高回聲與經(jīng)顱超聲檢查

近年來的研究表明腦內(nèi)鐵的代謝與PD病理學(xué)改變有著密切的關(guān)系。PD病人腦內(nèi)鐵增加尤其是黑質(zhì)部位鐵的增加已被較多研究所證實。鐵在脂類的過氧化反應(yīng)中起催化劑作用，從而導(dǎo)致細(xì)胞毒性產(chǎn)物的增加，引起細(xì)胞損傷。黑質(zhì)和紋狀體對于鐵介導(dǎo)的脂類過氧化反應(yīng)尤其敏感，因此鐵質(zhì)沉積加快了細(xì)胞的損傷，已有眾多研究發(fā)現(xiàn)PD病人黑質(zhì)處鐵質(zhì)沉積異常。 1995年Becker等[8]首先應(yīng)用經(jīng)顱超聲技術(shù)(transranial sonogrphy，TCS)檢測PD病人黑質(zhì)的鐵沉積情況，研究發(fā)現(xiàn)鐵沉積的黑質(zhì)部位在超聲上可顯示為高回聲區(qū)域，隨著超聲技術(shù)的發(fā)展與研究的深入，發(fā)現(xiàn)這種黑質(zhì)的高回聲可見于90% PD病人，在疾病的早期甚至臨床前階段即可顯現(xiàn)，并且隨病程變化而長期保留，作為PD的敏感性生物標(biāo)記，能區(qū)別正常人與早期PD病人，TCS診斷PD的敏感性達(dá)91%～100%[9-10]。一項以多巴胺轉(zhuǎn)運體(DAT)-正電子發(fā)射計算機斷層顯像(PET)結(jié)果為診斷金標(biāo)準(zhǔn)的研究顯示，TCS陽性預(yù)測值達(dá)92%，提示TCS具有較高的陽性預(yù)測價值，在PD的診斷中，TCS可以作為良好的篩查工具，TCS結(jié)果陽性高度提示PD，無需進一步的DAT-PET檢查[11]。

TCS是一項無創(chuàng)性體外直接探測腦實質(zhì)病變的檢查方法，操作簡單、價格低廉，TCS在PD的早期診斷和鑒別診斷中亦發(fā)揮重要作用[16]。2013年歐洲神經(jīng)科學(xué)聯(lián)盟及運動障礙疾病協(xié)會(EFNS-MDS)推薦TCS為鑒別原發(fā)性PD和PD疊加綜合征、早期診斷PD及篩查PD高危病人的A級證據(jù)[17]。Luo等[18]在中國人群中發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)高回聲面積≥0.20 cm2和黑質(zhì)面積/中腦面積比值(S/M)≥0.07可以作為診斷PD的兩個特異性很高的參數(shù)。

4 神經(jīng)影像檢查

磁敏感加權(quán)成像(susceptibility-weighted imaging，SWI)主要利用組織間磁敏感差異形成圖像對比，其成像基礎(chǔ)是利用脂肪、鐵、鈣、去氧血紅蛋白等物質(zhì)在磁敏感性方面與背景的明顯差異造成局部磁場不均勻，以此來顯示腦鐵的分布。高平等[19]研究結(jié)果提示在3.0T磁共振SWI幅度圖上非PD者黑質(zhì)內(nèi)普遍存在“燕尾征”表現(xiàn)，該征象的缺失對PD的診斷具有極高的靈敏度及特異度。Wang等[20]研究健康者、PD和震顫為主的MSA-P型病人的感興趣區(qū)(region of interest，ROI)鐵沉積情況，發(fā)現(xiàn)PD病人鐵沉積主要在黑質(zhì)和蒼白球，MSA-P型病人主要在殼核(尤其是內(nèi)下區(qū))和丘腦。因此，SWI測量特定區(qū)域鐵沉積可以作為PD早期診斷和鑒別診斷的方法。近來Wang等[21]提出“燕尾征”與殼核低信號聯(lián)合可以提高PD與MSA鑒別診斷的準(zhǔn)確性。

目前常用的功能顯像包括Ⅱ型囊泡單胺轉(zhuǎn)運體(VMAT-2)顯像和突出前膜DAT顯像。Okamura等[22]發(fā)現(xiàn)PD病人的紋狀體和中腦VMAT-2攝取明顯減少，且殼核(即豆?fàn)詈送鈧?cè)部)、尾狀核等部位的攝取與其病變嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。DAT可反映多巴胺能神經(jīng)末梢突觸前膜的功能及神經(jīng)元數(shù)量，早期PD病人DAT水平降低，且PD病人DAT變化的敏感性優(yōu)于多巴胺(DA)，因此DAT檢查多巴胺能神經(jīng)功能可為早期甚至亞臨床期PD診斷提供敏感的客觀指標(biāo)。在健康人和PD病人中DAT的水平隨年齡的增長而下降，而PD病人遞減速度比正常人明顯加快。早期PD病人尾狀核、殼核的99mTc-TRODAT攝取顯著下降；其在紋狀體及殼核的攝取與病情嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。王瑞民等[23]研究發(fā)現(xiàn)葡萄糖代謝(FDG)顯像顯示MSA病人兩側(cè)小腦、殼核及部分額顳葉區(qū)域放射性攝取降低，PD病人FDG顯像顯示運動感覺皮質(zhì)、紋狀體區(qū)、丘腦等處異常高代謝，而在運動前區(qū)和輔助運動區(qū)、枕葉皮質(zhì)等為低代謝改變。FDG顯像在鑒別診斷MSA與PD上作用顯著，是基礎(chǔ)DAT顯像后需采用的必要步驟。且Sarikaya[24]提出18F-FDG PET有助于早期評估PD認(rèn)知功能障礙病人的皮層代謝情況，對于早期發(fā)現(xiàn)AD與PD有很重要的作用。

5 腦脊液標(biāo)志物與檢測

腦脊液作為一種可靠的生物標(biāo)志來源，被廣泛應(yīng)用于PD的研究，并被認(rèn)為是最具前景的診斷疾病進程的方法。隨著蛋白組學(xué)技術(shù)的發(fā)展與完善，發(fā)現(xiàn)了一些有價值的生物標(biāo)志物應(yīng)用于PD的早期診斷，其中，總α-突觸核蛋白與Aβ42蛋白及Tau蛋白具有較高的診斷價值。李宏偉等[25]的Meta分析結(jié)果顯示PD病人腦脊液α-突觸核蛋白表達(dá)水平顯著低于健康對照組，腦脊液α-syn寡聚體、α-syn寡聚體總α-syn的變化更適于作為PD的診斷標(biāo)記。研究顯示腦脊液Aβ42、Tau及α-突觸核蛋白均可以預(yù)測PD病人癡呆的進展[26-27]。

6 小結(jié)與展望

在臨床診斷為PD時，黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元已經(jīng)減少50%，紋狀體的DA水平已下降至正常的20%，提示殘存的DA神經(jīng)元也已受累，早期診斷十分重要。嗅覺功能檢查、TCS與心臟MIBG-SPECT檢查，3種針對PD不同病變部位的評估方法，聯(lián)合應(yīng)用有望提高PD的早期診斷效率，特別是嗅覺功能檢查與經(jīng)顱黑質(zhì)超聲檢測，操作簡單，技術(shù)成熟，價格低廉，兩者的聯(lián)合應(yīng)用，可相互補充，提高診斷的敏感性與特異性，在疾病的早期篩查與輔助診斷中有較高的臨床價值[28]。隨著基因與蛋白組學(xué)技術(shù)的發(fā)展，精準(zhǔn)與標(biāo)準(zhǔn)化的檢測相互聯(lián)合，可識別高危的PD病人。在將來，PD的診斷將是臨床、實驗室與影像資料相聯(lián)合后的綜合診斷，在這種診斷模式下，現(xiàn)今所認(rèn)為的臨床前的PD將被識別為早期PD，而臨床早期的PD將是一種進展期的PD，為PD的早期修飾治療提供確切的決策依據(jù)。