王 佳 徐丙發(fā) 秦 侃

安徽醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院藥學(xué)部，安徽合肥 230061

伏立康唑是第二代三唑類藥物，抗真菌譜廣，目前臨床應(yīng)用廣泛［1-2］。研究表明，伏立康唑血藥谷濃度的安全范圍為1.0～5.5 mg/L［3］，且該藥物治療窗較窄，低于該標(biāo)準(zhǔn)下線會(huì)導(dǎo)致藥物的臨床治療效果不佳，高于其標(biāo)準(zhǔn)上線會(huì)出現(xiàn)一系列不良反應(yīng)，如視覺改變、肝腎功能異常等。由于伏立康唑血藥濃度影響因素較多，特別是老年患者伏立康唑血藥濃度的異質(zhì)性更為明顯［4-6］。故本研究監(jiān)測分析老年重癥患者伏立康唑的血藥濃度，意為老年重癥患者合理用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2014 年1 月～2018 年12 月安徽醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院（以下簡稱“我院”）收治的老年危重癥患者43 例，其中男23 例，女20 例；平均年齡（77.4±9.3）歲。急性生理學(xué)與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ（APACHEⅡ）評分平均（22.91±4.70）分；呼吸系統(tǒng)感染39 例，血液系統(tǒng)感染4 例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥60 歲；②重癥患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對伏立康唑耐藥者；②無法評價(jià)療效者。

1.2 治療方法

43 例患者起始時(shí)靜滴伏立康唑（輝瑞制藥有限公司，批號(hào)：Z544001、Z484501），200 mg/12 h，首日給藥劑量加倍，平均用藥時(shí)間（13.3±9.8）d。靜脈給藥4～5 d 后，次日清晨給藥前30 min 抽取空腹靜脈血2 mL，置于乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝管中，3000 r/min 離心5 min，離心半徑為6.0 cm。取上清液。

1.3 研究方法

使用Waters 269 高效液相色譜儀工作站（Waters2489 紫外檢測器，美國）。色譜柱：HypersilODS2 C18（4.6 mm×250 mm，5 μm），流動(dòng)相為乙腈∶0.16%冰醋酸=47∶53，流速為1.0 mL/min，檢測波長254 nm，柱溫35℃。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 伏立康唑穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度（Cmin）若Cmin不在1.0～5.5 mg/L 的范圍內(nèi)，調(diào)整用藥劑量，使?jié)舛仍谕扑]范圍內(nèi)。

1.4.2 伏立康唑Cmin的單因素分析 將性別、血漿白蛋白（ALB）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）、是否合并使用質(zhì)子泵抑制劑（PPI）等可能影響到伏立康唑Cmin進(jìn)行單因素分析。

1.4.3 伏立康唑Cmin的多因素分析 將性別、體重指數(shù)、是否合并使用PPI、體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化劑量、ALB、AST、APACHEⅡ評分、TBIL 等可能影響到伏立康唑Cmin進(jìn)行多元線性回歸分析。見表1。

表1 多元線性回歸分析賦值表

1.4.4 ALB 水平對伏立康唑的臨床效果及不良反應(yīng)發(fā)生情況 根據(jù)ALB 水平將患者分為ALB＜35 g/L 及ALB≥35 g/L，比較ALB 水平對伏立康唑的療效及不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.5 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

有效：臨床癥狀體征基本消失，復(fù)查實(shí)驗(yàn)室及病原學(xué)檢查均顯示正常；無效：用藥72 h 后病情無顯著好轉(zhuǎn)甚至加重。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用R 3.5.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。相關(guān)分析采用Pearson 相關(guān)分析。采用多元線性回歸分析血藥濃度的危險(xiǎn)因素，以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 伏立康唑Cmin分布情況

伏立康唑的Cmin共測試78 次，其中測試兩次35 例，1 次8 例，平均濃度（4.13±2.43）mg/L；54 次（69.2%）Cmin濃度為1.0～5.5 mg/L，平均（3.45±1.21）mg/L；11 次Cmin濃度為（14.1%）＞5.5 mg/L，平均（6.13±1.78）mg/L；13 次（16.7%）Cmin濃度為＜1.0 mg/L，平均（0.76±0.14）mg/L。

2.2 伏立康唑Cmin的單因素分析

ALB、AST 是影響血藥谷濃度的危險(xiǎn)因素，而性別、ALT、TBIL、合并PPI 不是影響血藥谷濃度的危險(xiǎn)因素。TBIL≤24 μmol/L（我院肝功能正常值的上限）和TBIL＞24 μmol/L 的平均Cmin比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。PPI 在體內(nèi)主要經(jīng)過CYP2C19 酶代謝，而伏立康唑不僅是CYP2C19 酶的底物，也是其抑制劑，故二者聯(lián)用可能會(huì)產(chǎn)生相互作用［7］，故使用PPI 和未使用PPI 比較，差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見表2。

2.3 ALB 及AST 與Cmin相關(guān)性分析

結(jié)果顯示，ALB 與Cmin呈負(fù)相關(guān)（r=-0.903，P=0.0003）；AST 與血藥谷濃度呈正相關(guān)（r=0.872，P=0.0005）。見圖1～2。

2.4 伏立康唑Cmin的多因素分析

結(jié)果顯示，ALB、AST 是影響伏立康唑Cmin的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其中ALB 的回歸系數(shù)為-0.675（P=0.029），而AST 的回歸系數(shù)0.792（P=0.018）。多元線性回歸方程為C（μg/ml）=1.45+67×10-2×ALB（1＞35 g/L，0≤35 g/L）+79×10-2×AST（0＞80 U/L，1≤80 U/L）。見表3。

2.5 ALB 水平對伏立康唑的臨床效果及不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

結(jié)果顯示，ALB＜35 g/L 患者有效率低于ALB≥35 g/L，不良反應(yīng)發(fā)生率高于ALB≥35 g/L 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見表4。

表2 伏立康唑Cmin的單因素分析

圖1 ALB 與Cmin的相關(guān)性分析

圖2 AST 與Cmin的相關(guān)性分析

3 討論

大量的研究表明，伏立康唑的治療窗范圍較窄［4-8］，由于伏立康唑血藥濃度的影響因素較多，特別對于老年患者，血藥濃度的異質(zhì)性就更為明顯［9-12］。本研究發(fā)現(xiàn)，54 次（69.2%）Cmin濃度為1.0～5.5 mg/L，而30.8%老年患者的血藥谷濃度不在目標(biāo)范圍內(nèi)。多元線性回歸分析發(fā)現(xiàn)影響伏立康唑Cmin的危險(xiǎn)因素為ALB、AST。重癥老年患者更易出現(xiàn)負(fù)氮平衡，進(jìn)而引起低蛋白血癥。低蛋白血癥同重癥患者的死亡率密切相關(guān)，國外研究發(fā)現(xiàn)ALB 每減低5 g/L，重癥患者死亡率將增加10%，因而低蛋白血癥可作為重癥患者預(yù)后的一個(gè)重要的指標(biāo)［13-16］。本研究結(jié)果顯示，ALB 與Cmin呈負(fù)相關(guān)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)ALB＜35 g/L 患者其Cmin明顯高于ALB≥35 g/L，這與國內(nèi)學(xué)者報(bào)道的結(jié)果一致［17-21］。然而梁培等［13］報(bào)道白蛋白水平不是影響伏立康唑的Cmin因素，其原因可能為38.2%的患者是60 歲以下，同時(shí)其平均Cmin均低于老年患者，而本研究只分析了60 歲以上的老年患者，導(dǎo)致差異出現(xiàn)。此外，研究還發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)ALB＜35 g/L 患者的有效率低且不良反應(yīng)發(fā)生率高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。

表3 伏立康唑血Cmin的多因素分析

表4 ALB 水平對伏立康唑的臨床效果及不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%）］

研究顯示，AST 是影響Cmin的危險(xiǎn)因素，其水平同Cmin呈正相關(guān)。伏立康唑Cmin同堿性磷酸酶（ALP）密切相關(guān)。匹茲堡大學(xué)的感染研究的報(bào)道209 例同肝功能的AST 的Spearman 秩相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)其具有明顯的相關(guān)性［22］。本研究結(jié)果同樣發(fā)現(xiàn)上述的相關(guān)性。

綜上所述，由于重癥老年患者的機(jī)體內(nèi)環(huán)境及相應(yīng)的病理生理情況的變化，導(dǎo)致其藥代動(dòng)力學(xué)情況復(fù)雜。因此影響伏立康唑的血藥濃度的因素較多，個(gè)體情況差異較大，在伏立康唑給藥時(shí)，應(yīng)充分考慮各種因素，同時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測其血藥濃度，提高臨床用藥的安全性。