阿爾茨海默病(AD)是一種神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，臨床主要表現(xiàn)為進(jìn)行性的記憶力喪失和行為能力的改變。輕度認(rèn)知功能障礙(MCI)是介于癡呆和正常之間的一種過渡狀態(tài)，10%～15%的 MCI病人會進(jìn)展為癡呆[1]。2型糖尿病(T2DM)與AD互為發(fā)病的危險(xiǎn)因素，二者有共同的病理生理特征，即β-淀粉樣蛋白(amyloid β-protein，Aβ)沉積及tau蛋白磷酸化。因此，治療T2DM的藥物可能對MCI及AD病人有效[2]。研究表明，胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)及特異性受體(GLP-1R)可以有效調(diào)控血糖，激活GLP-1可營養(yǎng)保護(hù)神經(jīng)，神經(jīng)元-腸促胰素通路被激活，產(chǎn)生細(xì)胞反應(yīng)，可促進(jìn)前體細(xì)胞向神經(jīng)元分化[3]。利那魯肽是GLP-1類似物，與天然GLP-1有97%同源性，半衰期長，作用效果佳。本研究采用利那魯肽治療MCI合并T2DM病人，觀察治療前后MoCA及MMSE評分，探討利那魯肽在改善MCI病人認(rèn)知功能方面的作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2015年5月—2017年12月我院神經(jīng)內(nèi)科及內(nèi)分泌科就診的MCI合并T2DM病人76例，其中男37例，女39例；年齡62～78(66.96±3.95)歲；體質(zhì)指數(shù)(BMI)≤35 kg/m2。將入選病人隨機(jī)分為試驗(yàn)組與對照組，每組38例。兩組性別、年齡、受教育年限、BMI、空腹血糖(FBG)、血壓、血脂[包括膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、糖化血紅蛋白(HbA1c)]等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。詳見表1。MCI病人的診斷符合美國國家老年研究所和AD協(xié)會所提出的MCI主要臨床標(biāo)準(zhǔn)[4]：病人或者知情人發(fā)現(xiàn)有認(rèn)知的改變超過3個月；損害涉及1個及以上認(rèn)知領(lǐng)域，有神經(jīng)心理學(xué)檢查的客觀依據(jù)；保持了日常生活功能的獨(dú)立性，但是復(fù)雜的工具性能力有所損傷；排除癡呆。T2DM的診斷依據(jù)1999年WHO的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且所有受試病人HbA1c為7.0%～11.0%。排除腫瘤疾病、心腦血管疾病，血液系統(tǒng)疾病、器質(zhì)性腦病及顱腦外傷等疾病，排除糖尿病急慢性并發(fā)癥病人。所有病人均簽署知情同意書。

1.2 方法 清晨抽取空腹靜脈血10 mL，測定血糖、HbA1c。所有病人由內(nèi)分泌科?？漆t(yī)師進(jìn)行運(yùn)動及飲食健康指導(dǎo)。治療組病人給予利那魯肽(丹麥諾和諾德公司)0.6～0.8 mg/d，皮下注射，連續(xù)使用2周后，根據(jù)病人血糖水平進(jìn)行調(diào)整，使兩組病人血糖達(dá)到中國T2DM控制目標(biāo)。兩組病人在治療前、治療12周和36周通過蒙特利爾認(rèn)知評估(MoCA)量表和簡易精神狀態(tài)評估(MMSE)量表進(jìn)行認(rèn)知功能的檢測。MMSE、MoCA評分量表涵蓋了多個認(rèn)知領(lǐng)域，包括延遲記憶、視覺空間、定向力、注意力、執(zhí)行能力、數(shù)字計(jì)算力、命名能力、語言流暢能力及抽象概括能力，能夠較全面反映病人認(rèn)知狀態(tài)，并且較其他量表操作簡單，臨床應(yīng)用優(yōu)勢較大，是目前應(yīng)用最為廣泛的量表[5]。量表評分由兩名神經(jīng)內(nèi)科主治醫(yī)師進(jìn)行，采用統(tǒng)一的量表，測試時(shí)避免其他人員及環(huán)境的干擾。隨訪1年，記錄藥物不良反應(yīng)。

表1 兩組臨床資料比較

注：兩組各項(xiàng)比較，P>0.05

2 結(jié) 果

2.1 兩組MoCA、MMSE評分比較 試驗(yàn)組治療12周、36周，MoCA、MMSE評分較治療前顯著增高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療36周MoCA、MMSE評分較治療12周提高(P<0.05)。對照組治療12周MoCA和MMSE評分較治療前無明顯變化，治療后36周MoCA和MMSE評分較治療前升高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療12周、36周，試驗(yàn)組MoCA、MMSE評分均顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組MoCA、MMSE評分比較(±s) 分

與本組治療前比較，1)P<0.05

2.2 隨訪 隨訪1年，試驗(yàn)組無進(jìn)展為癡呆病人，對照組3例病人進(jìn)展為癡呆。試驗(yàn)組1例發(fā)生缺血性腦卒中。兩組病人無肝腎功能異常及明顯藥物不良反應(yīng)。

3 討 論

AD的病理學(xué)特點(diǎn)主要表現(xiàn)為以Aβ沉積為核心的老年斑，高度磷酸化tau蛋白聚集形成的神經(jīng)元纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles，NFTs)，腦皮質(zhì)、海馬膽堿能神經(jīng)元及其突觸數(shù)量的減少，累及皮層動脈和小動脈出現(xiàn)血管淀粉樣變性[6-7]。越來越多的研究表明，T2DM與神經(jīng)變性疾病尤其是AD存在顯著相關(guān)性，2型糖尿病增加了AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，年齡≥60歲的T2DM病人MCI發(fā)病率高達(dá)為43%[8]。T2DM病人會出現(xiàn)胰島素抵抗，使可溶性β淀粉樣前體蛋白(β-amyloid precursor protein，βAPP)和Aβ從細(xì)胞內(nèi)釋放作用減弱，蓄積在細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致神經(jīng)元損害甚至死亡。并且血漿及組織葡萄糖水平升高，導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)，同時(shí)影響細(xì)胞內(nèi)磷酸戊糖代謝，降低了抗氧化應(yīng)激的能力[9]。T2DM糖代謝過程中會產(chǎn)生大量的晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products，AGEs)，細(xì)胞內(nèi)的AGEs改變蛋白質(zhì)可溶性，抑制細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)能力，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。細(xì)胞外的AGEs可導(dǎo)致神經(jīng)纖維纏結(jié)，誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。高級糖化終產(chǎn)物受體(receptor for advanced glycation end products，RAGE)是AGEs的受體，可參與介導(dǎo)Aβ42的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，激活后可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)變性[10-11]。

實(shí)驗(yàn)研究表明，GLP-1可加快腦組織的代謝率，而通過血腦屏障的血糖轉(zhuǎn)運(yùn)沒有明顯影響，但是因?yàn)楦叽x，使清除率增加，從而降低了腦組織內(nèi)血糖水平，在高血糖狀態(tài)能夠起到神經(jīng)保護(hù)作用[12]。利那魯肽是人工合成的GLP-1，因?yàn)榈?4位賴氨酸被精氨酸取代，且第26位賴氨酸上增加了一個脂肪酸側(cè)鏈，這種結(jié)構(gòu)上的改變使GLP-1不易降解，更好地提高臨床療效[13]。本研究表明，兩組都可以改善MCI病人的認(rèn)知功能，降低了高血糖、高胰島素血癥對神經(jīng)細(xì)胞的毒害作用。但是，本研究試驗(yàn)組使用了利那魯肽后，認(rèn)知評分較治療前有顯著提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

有研究表明，在大鼠側(cè)腦室注射Aβ，即使劑量不等，均會引起了大腦損傷，而試驗(yàn)組在注射Aβ之前注射GLP-1，能顯著改善淀粉蛋白引起的損傷，從而對神經(jīng)變性疾病起到治療作用，GLP-1能防止神經(jīng)細(xì)胞凋亡和氧化應(yīng)激損傷，調(diào)節(jié)β樣蛋白前體的加工，減少Aβ在腦中的水平，調(diào)節(jié)突觸的可塑性，抵御氧化應(yīng)激，從而起到改善認(rèn)知功能的作用[14]。本研究試驗(yàn)組認(rèn)知功能評分較對照組明顯提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步證明GLP-1能起到神經(jīng)保護(hù)作用，改善認(rèn)知功能。本研究中利那魯肽治療36周后，MMSE及MoCA評分較12周時(shí)升高更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示利那魯肽可以改善MCI病人的認(rèn)知功能。目前有關(guān)利那魯肽的研究主要在調(diào)控血糖方面，而在改善MCI病人認(rèn)知功能方面的作用研究尚缺乏。

利那魯肽能夠改善MCI合并T2DM病人的認(rèn)知功能，延緩AD的發(fā)生及進(jìn)展，有望成為AD藥物治療的新方向。但是，本研究也存在不足之處，如樣本量較少，且未能長期追蹤。