心房顫動是臨床心內(nèi)科常見病與多發(fā)病之一，流行病學報道顯示，10%～20%心房顫動病人合并左心房血栓，該類病人如出現(xiàn)血栓脫落可誘發(fā)腦動脈栓塞，致死、致殘率居高不下[1]；已有研究證實，非瓣膜性房顫病人卒中發(fā)生率為無房顫者的5～6倍[2]。華法林已被證實可有效預防心房顫動病人繼發(fā)血栓栓塞性疾病風險，但其療效存在較明顯種族和個體差異，且飲食和藥物對其影響亦較為明顯，同時治療過程中需密切監(jiān)測國際標準化比值(INR)，極大地限制其臨床應用[3]。利伐沙班是一種新型口服抗凝藥，具有藥代動力學特性穩(wěn)定、無需監(jiān)測INR等優(yōu)勢；國外相關(guān)薈萃分析研究顯示，利伐沙班較華法林可降低心房顫動病人繼發(fā)卒中和栓塞危險[4]；但對于老年心房顫動合并左心房血栓病人采用利伐沙班能否獲得相似臨床受益優(yōu)勢尚缺乏相關(guān)隨機對照研究證實。本研究以我院2014年2月—2017年2月收治的老年心房顫動合并左心房血栓病人100例作為研究對象，分別采用華法林與利伐沙班輔助治療，探討兩種抗凝藥物對老年心房顫動合并左心房血栓病人血栓溶解率、栓塞事件發(fā)生率及出血風險的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院2014年2月—2017年2月收治的老年心房顫動合并左心房血栓病人100例，隨機分為對照組與觀察組，每組50例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表1。納入標準：①符合《心房顫動抗凝治療中國專家共識》診斷標準[5]；②經(jīng)食管超聲心動圖確認左心耳或心房存在附壁血栓；③年齡≥65歲；④方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，病人及家屬簽署知情同意書。排除標準：①研究藥物應用禁忌證；②既往服用華法林或利伐沙班；③預計生存時間<6個月；④丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶為正常參考值3倍及以上；⑤內(nèi)生肌酐清除率<30 mL/min；⑥既往消化道潰瘍及出血史；⑦血小板減少性疾?。虎嗉韧呐K瓣膜置換術(shù)；⑨臨床資料不全。

表1 兩組臨床資料比較

注：兩組各項比較，均P>0.05

1.2 方法 對照組采用華法林(上海信誼藥廠有限公司生產(chǎn)，國藥準字：H20084641，規(guī)格：1 mg)抗凝治療，首劑量為2.5 mg/d，每周行INR監(jiān)測2次以調(diào)節(jié)用量，INR監(jiān)測連續(xù)3次達2.0～3.0后改為每月監(jiān)測1次；觀察組則采用利伐沙班(德國 Bayer Schering Pharma AG生產(chǎn)，注冊證號H20100464，規(guī)格：10 mg)抗凝治療，20 mg/d，無須行INR監(jiān)測。治療時間均為6個月。

1.3 觀察指標 ①記錄隨訪2個月、4個月、6個月左心房血栓溶解例數(shù)，以經(jīng)食管超聲心動圖檢查未見左心房血栓作為判定標準；檢測儀器采用荷蘭Philips公司生產(chǎn)的iE33型彩色多普勒超聲診斷儀；②隨訪6個月，記錄栓塞事件發(fā)生例數(shù)；③隨訪6個月，記錄牙齦出血、皮膚瘀斑及消化道出血發(fā)生例數(shù)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組左心房血栓溶解率比較 觀察組左心房血栓溶解率顯著高于對照組(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組左心房血栓溶解率比較

與對照組比較，1)P<0.05

2.2 兩組栓塞事件發(fā)生率比較 兩組栓塞事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表3。

2.3 兩組出血事件發(fā)生率比較 兩組出血事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表4。

表3 兩組栓塞事件發(fā)生率比較

與對照組比較，1)P>0.05

表4 兩組出血事件發(fā)生率比較

與對照組比較，1)P>0.05

3 討 論

流行病學調(diào)查顯示，隨著年齡增加心房顫動及相關(guān)并發(fā)癥發(fā)病率逐漸提高，其中80歲以上人群合并腦卒中風險為25%～32%，臨床致死致殘率居高不下[6]；心房顫動可導致心臟舒縮功能異常，心房血流受阻，進而損傷心內(nèi)膜和刺激炎癥因子釋放，最終導致凝血功能異常及血栓形成，被認為是心房顫動病人腦卒中發(fā)病和死亡率上升的關(guān)鍵原因[7]?？鼓深A是心房顫動病人臨床治療基礎措施之一，其中以維生素K抑制劑華法林應用最為廣泛；多中心隨訪研究證實，華法林口服能夠使心房顫動病人卒中發(fā)生率降低，而死亡率降低幅度接近25%[8]。但隨著臨床研究逐漸深入，華法林有效劑量個體間差異較大，同時攝入維生素K過多可導致抗凝效果下降。此外，長期應用廣譜抗生素可對腸道內(nèi)大腸桿菌生長產(chǎn)生抑制，引起維生素K合成減少和出血風險增加[9]。國外學者報道顯示，華法林劑量安全窗較窄，需在治療過程中頻繁監(jiān)測INR，以維持其處于2.0～3.0范圍，會嚴重影響病人治療依從性和臨床推廣應用[10]。

利伐沙班屬于Ⅹa因子直接抑制劑，主要抗凝機制為競爭性結(jié)合Ⅹa因子活性位點；其與Ⅹa因子活性位點結(jié)合力為Ⅶa因子、凝血酶及Ⅸa因子等的5 000倍以上，且無論針對游離還是結(jié)合Ⅹa因子均可發(fā)揮高效抑制作用[11]；同時利伐沙班還能夠拮抗凝血機制級聯(lián)瀑布效應而增強抗凝效果。藥代動力學研究證實，利伐沙班進入人體后半衰期為9～14 h，每日僅需口服1次即可維持療效[12]；此外其用于血栓溶解強度和速度均較華法林具有優(yōu)勢，遠期顱內(nèi)出血和重要臟器出血風險亦更低，故越來越成為臨床抗凝治療首選藥物[13]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組左心房血栓溶解率顯著高于對照組(P<0.05)，證實口服利伐沙班用于老年心房顫動合并左心房血栓病人有助于提高溶栓效果，這與國外學者報道結(jié)論相近[14]；觀察組總血栓溶解率顯著優(yōu)于對照組，可能與以下因素有關(guān)：①病人服藥后即進行觀察，而華法林在此時INR并未達到預定目標，仍處在劑量調(diào)整過程中；②利伐沙班較華法林抗凝作用更強，且生物利用度更高。部分學者認為，華法林治療左心房血栓形成病人調(diào)整INR≥2.5更有助于血栓溶解[15]。對于華法林和利伐沙班口服后引起附壁

血栓縮小溶解的具體機制尚未闡明，大部分學者認為抗凝藥物阻斷新血栓形成進程，自身纖溶系統(tǒng)激活與此現(xiàn)象密切相關(guān)[16]。

本研究結(jié)果顯示，兩組栓塞事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，表明老年心房顫動合并左心房血栓病人口服利伐沙班并未較華法林在預防栓塞事件出現(xiàn)方面更具優(yōu)勢，這可能與入選樣本量過少，隨訪時間不足有關(guān)；同時兩組出血事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，提示利伐沙班用于老年心房顫動合并左心房血栓出血病人并未增加出血事件發(fā)生風險；國外相關(guān)臨床研究證實，利伐沙班和華法林口服在嚴重和總出血事件發(fā)生率方面較為接近，安全性值得認可[17]。

綜上所述，利伐沙班輔助用于老年心房顫動合并左心房血栓病人可有效提高溶栓效果，且未增加遠期出血風險，價值優(yōu)于華法林。但鑒于納入樣本量不足、隨訪時間短及單一中心等因素制約，所得結(jié)論還有待更大規(guī)模臨床研究證實。