急性心肌梗死是當(dāng)前導(dǎo)致人類死亡主要疾病之一，冠狀動(dòng)脈治療技術(shù)不斷發(fā)展對(duì)挽救急性心肌梗死具有積極意義，但術(shù)后不良出血事件較多，影響治療效果，需應(yīng)用有效抗凝藥物降低病人出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，提高生存質(zhì)量[1-3]。肝素與比伐蘆定是目前臨床普遍應(yīng)用的抗凝劑，但兩種藥物在實(shí)際應(yīng)用過程中存在差異性。本研究對(duì)老年病人冠狀動(dòng)脈治療圍術(shù)期分別應(yīng)用比伐蘆定與常規(guī)肝素，分析兩種藥物在冠狀動(dòng)脈治療圍術(shù)期的有效性及安全性，為臨床治療選取有效抗凝藥物提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2016年4月—2017年4月我院收治的冠狀動(dòng)脈治療圍術(shù)期老年病人106例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有病人經(jīng)診斷符合世界衛(wèi)生組織(WHO)急性心肌梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，其中ST段抬高急性心肌梗死(ST-segment elevation myocardialinfarction，STEMI)病人61例，非ST段抬高急性心肌梗死(non ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)45例；②年齡60～83歲；③均接受冠狀動(dòng)脈治療，且無手術(shù)禁忌證；④經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，病人及家屬簽訂知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前應(yīng)用抗凝藥治療；②嚴(yán)重出血傾向者；③存在導(dǎo)致繼發(fā)性出血及血管病變因素者；④對(duì)藥物過敏者；⑤中斷治療者及依從性較差者。依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將病人分為觀察組與對(duì)照組，每組53例。兩組性別、診斷類型、年齡、體重、吸煙史、糖尿病史及高血壓史等基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。詳見表1。

表1 兩組基線資料比較 例(%)

1.2 方法 所有病人于術(shù)前服用阿司匹林腸溶片(商品名：拜阿司匹林，生產(chǎn)廠家：拜耳醫(yī)藥保健有限公司，規(guī)格：100 mg，批準(zhǔn)日期：20150312)3片，氯吡格雷[商品名：波立維，生產(chǎn)廠家：賽諾菲(杭州)制藥有限公司，規(guī)格：75 mg，批準(zhǔn)日期：2015-07-09]2片。對(duì)照組術(shù)前應(yīng)用肝素治療(生產(chǎn)廠家：常州千紅生化制藥股份有限公司，規(guī)格：2 mL：1.25×104U，批準(zhǔn)日期：20150713)，靜脈注射100 U/kg，并根據(jù)激活全血凝固時(shí)間(activated clotting time of whole blood，ACT)調(diào)整肝素劑量，若1 h內(nèi)未完成手術(shù)需追加1 000 U。術(shù)后6 h常規(guī)注射肝素0.4 mL，每次12 h；并給予阿司匹林腸溶片，口服，每日1片；氯吡格雷，口服，每次1片，每日1次。觀察組術(shù)前應(yīng)用比伐蘆定(生產(chǎn)廠家：深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：0.25 g，批準(zhǔn)日期：20160124)治療，靜脈注射(0.75 mg/kg)，隨后持續(xù)泵入注射(1.75 mg/kg)，術(shù)畢仍存在比伐蘆定余液需持續(xù)泵入，術(shù)后阿司匹林腸溶片與氯吡格雷服用方法同對(duì)照組。

1.3 觀察指標(biāo) ①對(duì)比兩組病人心肌梗死溶栓實(shí)驗(yàn)(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)血栓分級(jí)、血流分級(jí)及手術(shù)成功率[5]。血栓分級(jí)：經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影檢查無血栓為0級(jí)，管腔顯影模糊為1級(jí)，血栓長(zhǎng)度是血管直徑1/2為2級(jí)，血栓長(zhǎng)度是血管直徑1/2～2倍為3級(jí)，血栓長(zhǎng)度>血管直徑2倍為4級(jí)，血栓發(fā)生全堵為5級(jí)。血流分級(jí)：無灌流為0級(jí)，微灌流為Ⅰ級(jí)，部分灌流為Ⅱ級(jí)，完全灌流為Ⅲ級(jí)，0級(jí)與Ⅰ級(jí)表示冠狀動(dòng)脈未再通，Ⅱ級(jí)與Ⅲ級(jí)表示冠狀動(dòng)脈再灌注。TIMI血流分級(jí)Ⅲ級(jí)、術(shù)后殘余狹窄<20%且住院期間無主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events，MACE)發(fā)生為手術(shù)成功。②應(yīng)用全自動(dòng)血液凝固分析儀(德國(guó)Compact-X)檢測(cè)兩組病人術(shù)前及術(shù)后24 h活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time，APTT)、凝血酶時(shí)間(thrombin time，TT)、凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)、纖維蛋白定量(fibrinogen，F(xiàn)IB)等常規(guī)凝血指標(biāo)，應(yīng)用ACT監(jiān)測(cè)儀(凱邁MD-125型)檢測(cè)術(shù)前及術(shù)后即刻ACT值。③對(duì)病人隨訪1個(gè)月，觀察兩組病人圍術(shù)期出血事件發(fā)生率，依據(jù)全球梗死相關(guān)動(dòng)脈開通策略(global use of strategies to open occluded coronary arteries，GUSTO)出血分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[6]。其中發(fā)生嚴(yán)重威脅病人生命安全出血事件為嚴(yán)重出血，需輸血但未引起血流動(dòng)力學(xué)障礙出血為中度出血，除上述出血時(shí)間外為輕微出血。④對(duì)病人隨訪6個(gè)月，觀察兩組病人圍術(shù)期MACE發(fā)生情況，包括梗死后心絞痛、心力衰竭、心源性休克及死亡。

2 結(jié) 果

2.1 兩組TIMI血栓分級(jí)及血流分級(jí)比較 兩組病人TIMI血栓分級(jí)、血流分級(jí)及手術(shù)成功率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 兩組TIMI血栓分級(jí)及血流分級(jí) 例(%)

2.2 兩組凝血指標(biāo)及ACT值比較 兩組病人術(shù)前APTT、TT、PT、FIB、ACT比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，術(shù)后APTT、TT、PT、ACT均顯著高于術(shù)前(P<0.05)；術(shù)后兩組APTT、TT、PT、FIB比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，觀察組ACT較對(duì)照組高(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組凝血指標(biāo)及ACT值比較(±s) s

與本組術(shù)前比較，1)P<0.05

2.3 兩組出血事件發(fā)生率比較 觀察組總出血事件發(fā)生率為7.55%，顯著低于對(duì)照組的41.51%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表4。

2.4 兩組MACE發(fā)生率比較 兩組MACE發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表5。

表4 兩組出血事件發(fā)生率比較 例(%)

表5 兩組MACE發(fā)生率比較 例(%)

3 討 論

隨著我國(guó)逐步步入老齡化社會(huì)，急性心肌梗死的發(fā)病率及死亡率呈持續(xù)上升趨勢(shì)，冠狀動(dòng)脈治療可明顯改善病人預(yù)后，降低病死率，并且臨床也越來越重視冠狀動(dòng)脈治療術(shù)后出血防治，尋找安全、高效抗凝方法是當(dāng)前亟待解決的重要問題[7-8]。肝素是冠狀動(dòng)脈治療期間應(yīng)用的常規(guī)抗凝藥物，經(jīng)靜脈給藥起效迅速，主要同抗凝血酶Ⅲ相結(jié)合形成復(fù)合物，進(jìn)而抑制Ⅹa因子與Ⅱa因子活性而起有效抗凝作用[9-10]。但臨床應(yīng)用肝素需結(jié)合ACT結(jié)果及時(shí)調(diào)整劑量，此外還因病人病情一般較為嚴(yán)重，出血風(fēng)險(xiǎn)較高，部分病人應(yīng)用肝素副作用較大，長(zhǎng)期單一應(yīng)用肝素治療會(huì)加重出血風(fēng)險(xiǎn)，甚至引起血小板減少性血栓癥、骨質(zhì)疏松、高脂血癥等嚴(yán)重并發(fā)癥，整體抗凝效果有限[11]。

比伐蘆定作為新型抗凝藥物，屬于人工合成的20鈦水蛭素衍生片段，具有獨(dú)特藥理學(xué)作用，近年來在國(guó)內(nèi)普遍應(yīng)用于高危出血風(fēng)險(xiǎn)、短期高效抗凝、高齡人群及透析中抗凝治療[12-13]。凝血酶是一種絲氨酸蛋白酶，主要通過凝血酶使纖維蛋白相交聯(lián)并形成共價(jià)結(jié)構(gòu)發(fā)揮穩(wěn)定血栓作用[14]。比伐蘆定是一種高選擇性凝血酶抑制劑，能夠直接抑制凝血酶，起效時(shí)間短且具有相對(duì)可控性，半衰期約25 min，還可快速與凝血酶分離，喪失抗凝效果，從而可顯著降低出血風(fēng)險(xiǎn)[15-16]。近期臨床研究還顯示，比伐蘆定具有較高特異性，在抑制血小板聚集過程中，對(duì)血小板活性未造成明顯影響，因此，比伐蘆定的藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)均令人滿意，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景[17]。

本研究結(jié)果顯示，兩組病人TIMI血栓分級(jí)、血流分級(jí)及手術(shù)成功率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，可見比伐蘆定具有同肝素相似抗凝效果，本結(jié)果同李穎佳等[18]相關(guān)研究結(jié)果基本一致。兩組病人術(shù)后APTT、TT、PT、ACT均顯著高于術(shù)前，可見兩種藥物均可延長(zhǎng)APTT、TT、PT、ACT，而兩組術(shù)后APTT、TT、PT、FIB比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，可能與本研究選取樣本量偏少原因有關(guān)，對(duì)凝血效果仍需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步探討。術(shù)后觀察組ACT較對(duì)照組高，推測(cè)因比伐蘆定能夠與陰離子結(jié)合位點(diǎn)、凝血酶催化位點(diǎn)間結(jié)合產(chǎn)生特異性，進(jìn)而直接抑制凝血酶，并且不同于常規(guī)肝素需依賴肝素輔助因子發(fā)揮作用。隨訪1個(gè)月后，觀察組總出血事件發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，提示冠脈治療圍術(shù)期應(yīng)用比伐蘆定可降低出血風(fēng)險(xiǎn)，可能因比伐蘆定結(jié)合凝血酶具有可逆性，凝血酶可酶解藥物Arg3-Pro4間肽鍵，促使凝血酶保持本有的生物活性，半衰期短，還可避免因應(yīng)用肝素導(dǎo)致血小板減少后果，從而降低出血風(fēng)險(xiǎn)。另外，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間觀察MACE發(fā)生情況，結(jié)果顯示，兩組病人總MACE發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，充分證明比伐蘆定臨床應(yīng)用效果顯著，安全性較高，利于提高病人生存質(zhì)量，可代替肝素應(yīng)用于冠狀動(dòng)脈治療中。

綜上所述，老年急性心肌梗死病人冠狀動(dòng)脈治療圍術(shù)期應(yīng)用比伐蘆定療效與常規(guī)肝素相當(dāng)，但具有較強(qiáng)抗凝作用，起效迅速，能夠延長(zhǎng)ACT時(shí)間，降低出血事件發(fā)生率，安全可靠，可作為首選抗凝藥物。但因本研究樣本量小、隨訪時(shí)間較短，仍存在局限性，結(jié)論存在一定不足，應(yīng)在充實(shí)樣本量基礎(chǔ)上進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪研究以觀察各藥物對(duì)病人遠(yuǎn)期預(yù)后效果，為臨床治療提供充分證據(jù)，并提供最佳抗凝方案。