劉雙雙，張樹波，張瑩瑩，劉鐵軍，王曉濤，白潔

(華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院，河北唐山 063000)

術(shù)后認(rèn)知功能障礙(POCD)是一種與麻醉有關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為手術(shù)和麻醉后精神集中力差、記憶力減退及社會適應(yīng)能力差等[1]，是老年患者圍術(shù)期不容忽視的嚴(yán)重并發(fā)癥之一。POCD的發(fā)生可導(dǎo)致患者疾病恢復(fù)延遲、醫(yī)療費(fèi)用增加、生活質(zhì)量下降以及預(yù)后變差，嚴(yán)重者甚至有可能發(fā)展成老年癡呆，從而給患者、患者家屬及社會造成沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。目前POCD的機(jī)制尚不十分明了。影響POCD的因素較多，包括年齡、麻醉藥物、麻醉方式、手術(shù)創(chuàng)傷、術(shù)后疼痛及術(shù)中低血壓等[3]。七氟烷是臨床中最常用的吸入麻醉藥，有動物實(shí)驗(yàn)表明七氟烷對認(rèn)知功能影響不同的原因與濃度和時間有關(guān)[4]。已有臨床研究證實(shí)，吸入不同濃度七氟烷對認(rèn)知功能的影響不同[5]，但吸入不同時長七氟烷對認(rèn)知功能影響的臨床研究目前少見報道。故本研究擬探討吸入不同時長七氟烷復(fù)合丙泊酚麻醉對老年患者術(shù)后認(rèn)知功能的影響，為七氟烷的臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院2018年10月～2019年4月?lián)衿谛懈骨荤R結(jié)直腸癌根治術(shù)的老年患者90例，其中男50例、女40例，年齡65～78歲，BMI為18.5～25 kg/m2；美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(ASA)分級為Ⅰ～Ⅱ級。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前簡易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)評分≤23分；受教育時間<7年；嚴(yán)重心肺肝腎功能障礙；術(shù)前患有神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病或者服用影響神經(jīng)精神系統(tǒng)的藥物；既往有顱腦手術(shù)或顱腦損傷史；嚴(yán)重的視力、聽力、語言障礙或因其他原因無法與訪視者交流者。按隨機(jī)數(shù)字表法，將90例手術(shù)患者分為丙泊酚組(P組)、半程七氟烷組1(PS1組)和全程七氟烷組(PS2組)，每組30例。P組男17例、女13例，年齡(70.87±3.56)歲，BMI為(22.00±1.31)kg/m2，受教育時間(9.60±2.25)年；PS1組男15例、女15例，年齡(71.80±4.21)歲，BMI為(22.05±1.47)kg/m2，受教育時間(9.27±2.27)年；PS2組男18例、女12例，年齡(70.07±3.97)歲，BMI為(22.36±1.34)kg/m2，受教育時間(8.77±2.18)年。三組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。另外，本研究按以上納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)選擇30例同期住院非手術(shù)的結(jié)直腸癌患者作為對照組，其中男14例、女16例，年齡(72.07±5.02)歲，BMI為(21.82±1.75)kg/m2，受教育時間(8.50±1.93)年。對照組與以上三組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。本研究經(jīng)華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，并且患者及其家屬均簽訂知情同意書。

1.2 麻醉方法 術(shù)前常規(guī)禁食飲8 h，常規(guī)行腸道準(zhǔn)備，術(shù)前不用藥。入室后監(jiān)測心電圖(ECG)、無創(chuàng)血壓、指尖脈搏血氧飽和度(SpO2)、呼氣末二氧化碳(PetCO2)及腦電雙頻指數(shù)(BIS)等，局麻下行左側(cè)橈動脈穿刺置管監(jiān)測血壓并行右側(cè)鎖骨下靜脈穿刺置管監(jiān)測中心靜脈壓。麻醉誘導(dǎo)：三組患者行咪達(dá)唑侖0.05 mg/kg、枸櫞酸舒芬太尼0.6 μg/kg、丙泊酚1～1.5 mg/kg、苯磺酸順阿曲庫銨0.2 mg/kg誘導(dǎo)后行氣管插管，插管成功后行機(jī)械通氣，通氣參數(shù)為潮氣量8 mL/kg、吸呼比1∶2、呼吸頻率10～14次/min，控制PetCO2為35～45 mmHg。麻醉維持：P組泵注丙泊酚4～12 mg/(kg·h)；PS1組在誘導(dǎo)后2 h內(nèi)采用丙泊酚4～12 mg/(kg·h)+1.0 MAC七氟烷維持麻醉，2 h后停用七氟烷，只用丙泊酚維持麻醉；PS2組全程丙泊酚4～12 mg/(kg·h)+1.0 MAC七氟烷維持麻醉。三組均持續(xù)泵注瑞芬太尼0.1～0.3 μg/(kg·min)，間斷追加苯磺酸順阿曲庫銨維持肌松。術(shù)中維持BIS值在45～55。術(shù)中若血流動力學(xué)發(fā)生顯著變化，可酌情使用阿托品、艾司洛爾、麻黃堿、烏拉地爾、硝酸甘油等，維持血壓與心率波動不超過基礎(chǔ)值的20%。手術(shù)結(jié)束前30 min不給予肌松藥，縫皮時停用所有麻醉藥物，給予10 min 100%氧氣5 L/min，待自主呼吸恢復(fù)時給予新斯的明0.03～0.06 mg/kg拮抗殘留肌松藥作用，酌情使用阿托品0.2～0.5 mg。術(shù)后均采用羅哌卡因50 mg腹部切口周圍局麻+靜脈自控鎮(zhèn)痛泵(舒芬太尼2 μg/kg+生理鹽水100 mL)進(jìn)行術(shù)后鎮(zhèn)痛。

1.3 觀察指標(biāo) ①于術(shù)前1 d(T0)和術(shù)后6 h(T1)、1 d(T2)、3 d(T3)、7 d(T4)由同一醫(yī)師對患者進(jìn)行MMSE評分來評估認(rèn)知功能。該評分量表滿分30分，正常值27～30分。②將對照組不同時點(diǎn)MMSE評分作為對照。對所有患者同時進(jìn)行MMSE評分，得出每個時點(diǎn)的MMSE評分，以T0為基礎(chǔ)，計算每個時點(diǎn)的變化值。采用Z計分法對患者的認(rèn)知功能障礙進(jìn)行判定，Z=(X-XC)/SDXC，公式中的X是患者M(jìn)MSE評分術(shù)后與術(shù)前的變化值，XC為對照組變化值的均數(shù)，SDXC表示對照組變化值的標(biāo)準(zhǔn)差。如果患者最終計算所得的Z值超過1.96，則認(rèn)為患者發(fā)生了POCD。③于T0、T1、T2、T3時抽取患者靜脈血各一份(5 mL)，室溫下靜置30～60 min，3 000 r/min離心10 min，析出血清后放入-80 ℃冰箱密封保存，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)測定血清S100β蛋白水平。④觀察并記錄蘇醒時間(術(shù)畢至能聽懂指令的時間)、拔管時間(術(shù)畢至拔除氣管導(dǎo)管時間)、定向力恢復(fù)時間(術(shù)畢至患者可準(zhǔn)確回答時間、地點(diǎn))。

2 結(jié)果

P組、PS1組、PS2組手術(shù)時間分別為(202.47±19.09)、(194.70±19.27)、(202.23±18.98)min，麻醉時間分別為(240.90±13.67)、(235.40±13.15)、(238.47±14.87)min，三組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。

2.1 三組MMSE評分比較 三組T0時MMSE評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。與T0時相比，三組T1、T2時MMSE評分均降低(P<0.05或<0.01)，T3、T4時無明顯變化。PS1組、PS2組MMSE評分比P組T1、T2時均高(P均<0.05)，與P組T3、T4時相比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

表1 三組各時點(diǎn)MMSE評分比較(分，

注：與本組T0時相比，▲P<0.01，○P<0.05；與P組同時點(diǎn)比較，△P<0.05。

2.2 三組POCD發(fā)生率比較 P組T1、T2、T3、T4的認(rèn)知功能障礙發(fā)生率分別為46.7%、30.0%、13.3%、3.3%，PS1組分別為36.7%、20.0%、6.7%、0，PS2組分別為30.0%、13.3%、6.7%、3.3%，三組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3 三組血清S100β蛋白水平比較 三組T0時血清S100β蛋白水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。與T0時相比，三組T1、T2時血清S100β蛋白水平均升高(P均<0.01)，T3時無明顯變化。PS1組、PS2組血清S100β蛋白水平比P組T1、T2時均低(P均<0.05)，與P組T3時相比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

表2 三組患者各時點(diǎn)S100β蛋白濃度比較

注：與本組T0時相比，▲P<0.01；與P組同時點(diǎn)比較，△P<0.05。

2.4 三組蘇醒相關(guān)指標(biāo)比較 PS1組、PS2組蘇醒時間、拔管時間及定向力恢復(fù)時間均較P組縮短(P均<0.01)；PS1組和PS2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表3。

表3 三組患者蘇醒相關(guān)指標(biāo)比較

注：與P組比較，△P<0.01。

3 討論

動物實(shí)驗(yàn)和臨床研究都已表明，吸入低濃度七氟烷麻醉對認(rèn)知功能影響小[4,5]。從利于患者角度出發(fā)，本研究選擇1.0 MAC七氟烷，并設(shè)計吸入不同時長七氟烷的組別來探討吸入時長對認(rèn)知功能的影響。

目前臨床上用于評估POCD的方法很多，其中MMSE是國際最具影響、最常用的認(rèn)知功能障礙篩查工具之一。該量表通過詢問患者一系列問題，包括記憶力、定向力、計算能力、注意力、語言能力等11個不同問題，可定量地評判認(rèn)知功能。與其他方法比較，MMSE簡便易行，具有較高的可信性和有效性，適用于老年患者術(shù)后認(rèn)知功能的評價。目前MMSE評分主要有三種評估標(biāo)準(zhǔn)：受教育程度法、Z計分法、1個標(biāo)準(zhǔn)差法，本研究選擇Z計分法來評判認(rèn)知功能，較大程度上提高了POCD的篩檢率[6]。

七氟烷和丙泊酚分別是臨床中最常用的吸入麻醉藥和靜脈麻醉藥。七氟烷和丙泊酚分別通過抑制N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA受體)[7]和增強(qiáng)γ-氨基丁酸受體(GABAR)[8]而發(fā)揮麻醉效應(yīng)。海馬區(qū)是人體大腦中與學(xué)習(xí)記憶等認(rèn)知功功能緊密相關(guān)的區(qū)域，七氟烷和丙泊酚均可作用于海馬區(qū)突觸，從而影響學(xué)習(xí)與記憶等認(rèn)知功能[9]。本研究結(jié)果顯示，三組患者M(jìn)MSE評分均在術(shù)后6 h、1 d不同程度下降，且術(shù)后3 d都逐漸恢復(fù)至術(shù)前水平，提示七氟烷麻醉和丙泊酚麻醉均可引起患者術(shù)后短期認(rèn)知功能下降；但PS1組和PS2組的MMSE評分均高于P組，這可能是由于七氟烷血?dú)夥峙湎禂?shù)低，可快速通過呼吸道從體內(nèi)排出，不易造成藥物蓄積，對術(shù)后認(rèn)知功能影響小。劉健慧等[4]讓小鼠吸入不同濃度不同時間的七氟烷，發(fā)現(xiàn)七氟烷麻醉對小鼠認(rèn)知功能產(chǎn)生的影響不同，表現(xiàn)為低濃度短時間七氟烷麻醉可改善小鼠認(rèn)知功能，而高濃度長時間七氟烷麻醉可導(dǎo)致小鼠認(rèn)知功能障礙，提示七氟烷麻醉對小鼠認(rèn)知功能的影響不同的原因與濃度和時間有關(guān)。但本研究中PS1組和PS2組MMSE評分比較無明顯統(tǒng)計學(xué)差異，未能提示七氟烷吸入時間對認(rèn)知功能的影響。這可能是因?yàn)閯游锖腿祟愔亓肯嗖钋П?，而相對于動物?shí)驗(yàn)中對認(rèn)知功能產(chǎn)生影響的吸入七氟烷時長，臨床麻醉七氟烷吸入時長遠(yuǎn)遠(yuǎn)達(dá)不到，所以本研究結(jié)果與既往動物實(shí)驗(yàn)不一致。這也從臨床實(shí)驗(yàn)角度證實(shí)，在吸入低濃度七氟烷臨床麻醉中，七氟烷吸入時長不影響其對認(rèn)知功能的影響。而在吸入高濃度七氟烷臨床麻醉中，時長是否亦不影響其對認(rèn)知功能的影響，尚需臨床試驗(yàn)進(jìn)一步探討，這也是本研究設(shè)計上的缺陷。而且從表3中可看出，PS1組、PS2組的蘇醒時間、拔管時間和定向力恢復(fù)時間均較P組縮短，表明七氟烷麻醉復(fù)蘇快。不過，三組患者POCD的發(fā)生率并無明顯統(tǒng)計學(xué)差異，這可能與本研究樣本量小、觀察周期短有關(guān)。

S100β蛋白主要存在于神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，具有營養(yǎng)神經(jīng)作用，通常不能通過血腦屏障，正常情況下血液中S100β蛋白含量很少。當(dāng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞受損時，S100β蛋白穿透血—腦脊液屏障進(jìn)入血液，導(dǎo)致血液中S100β蛋白水平增加。研究發(fā)現(xiàn)血清S100β蛋白水平與腦損傷程度呈正相關(guān)[10]。故除主觀認(rèn)知功能評價指標(biāo)MMSE外，本研究測定血清S100β蛋白水平作為評估患者神經(jīng)系統(tǒng)損傷的客觀指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，三組患者S100β蛋白水平變化與MMSE評分變化基本一致，再次從分子生物水平提示，七氟烷麻醉和丙泊酚麻醉均可引起患者術(shù)后短期認(rèn)知功能下降，并且七氟烷麻醉對認(rèn)知功能影響小。

綜上所述，七氟烷復(fù)合麻醉和丙泊酚麻醉均可引起行腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)的老年患者術(shù)后認(rèn)知功能在短期內(nèi)下降，但七氟烷復(fù)合麻醉相對丙泊酚麻醉對認(rèn)知功能影響小，且術(shù)后麻醉恢復(fù)快，但臨床麻醉中低濃度七氟烷吸入時長并不影響其對認(rèn)知功能的影響。本研究不足之處在于樣本量小，POCD多數(shù)短期內(nèi)可逆，今后需延長觀察周期探討七氟烷對老年患者長期認(rèn)知功能的影響。