王 婕, 楊 婷

(1. 陜西省西安市第三醫(yī)院 婦產(chǎn)科, 陜西 西安, 710021;2. 陜西省寶雞市婦幼保健院 婦科, 陜西 寶雞, 721000)

多囊卵巢綜合征(PCOS)為內(nèi)分泌紊亂綜合征之一，育齡期女性為高發(fā)人群，可引起排卵功能障礙、不孕等，是造成育齡期女性不孕的重要原因，嚴(yán)重威脅患者生命健康及家庭穩(wěn)定[1-3]。目前，西醫(yī)藥物干預(yù)主要以促排卵、改善高雄激素血癥與胰島素抵抗為治療目標(biāo)?？肆_米芬屬誘導(dǎo)排卵藥物之一，在結(jié)構(gòu)上與雌激素類(lèi)似，可有效調(diào)節(jié)性激素水平，促進(jìn)卵泡生長(zhǎng)[4]。但臨床研究[5]發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用克羅米芬治療雖起效快，但具有一定副作用，易產(chǎn)生依賴性，且停藥后易復(fù)發(fā)，對(duì)遠(yuǎn)期并發(fā)癥也無(wú)良好防治作用。中醫(yī)在婦科疾病治療中具有豐富理論基礎(chǔ)與實(shí)踐經(jīng)驗(yàn), PCOS屬中醫(yī)“不孕”、“閉經(jīng)”、“月經(jīng)不調(diào)”等范疇，治宜補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)、活血化瘀、溫經(jīng)消腫。穴位貼敷為經(jīng)典中醫(yī)外治方法，能利用藥物直接刺激穴位，且藥物透皮吸收后局部濃度高于其他部位，可起到聯(lián)絡(luò)臟腑、溝通表里、貫通上下、調(diào)暢氣機(jī)、改善氣血經(jīng)絡(luò)等作用，在婦科疾病中應(yīng)用逐漸增多[6]。此外，單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)為CC類(lèi)趨化因子之一，可于炎癥因子作用下趨化巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞，加劇胰島素抵抗及粥樣動(dòng)脈硬化; 抗苗勒管激素(AMH)為一種二聚體糖蛋白，可準(zhǔn)確地反映患者卵巢儲(chǔ)備功能，在PCOS發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色[7-8]。本研究選取130例腎虛血瘀型PCOS伴不孕患者，旨在分析穴位貼敷配合克羅米芬對(duì)其妊娠率及血清MCP-1、AMH表達(dá)的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月—2018年2月本院PCOS伴不孕患者130例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組與對(duì)照組，各65例。試驗(yàn)組平均(28.61±2.75)歲; 體質(zhì)量指數(shù)(BMI)22～27 kg/m2, 平均(24.84±1.06) kg/m2; 病程2～8年，平均(4.39±0.83)年; 不孕年限1～5年，平均(2.57±0.62)年；不孕類(lèi)型: 繼發(fā)不孕22例，原發(fā)不孕43例。對(duì)照組平均年齡(28.92±2.84)歲; BMI 21～27 kg/m2, 平均(24.52±0.97) kg/m2; 病程2～9年，平均(4.47±0.89)年，不孕年限1～5年，平均(2.65±0.70)年; 不孕類(lèi)型：繼發(fā)不孕24例，原發(fā)不孕41例。2組一般資料如年齡、BMI、病程、不孕年限、不孕類(lèi)型等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 具有均衡可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《婦產(chǎn)科學(xué)》[9]中PCOS有關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn); 中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]中腎虛血瘀證，符合下述各證中任意3項(xiàng)即可確診: ① 足跟痛或脛膝酸軟; ② 腰背部酸痛; ③ 耳鳴或耳聾; ④ 性欲減退; ⑤ 經(jīng)質(zhì)稀薄，經(jīng)色淡黯; ⑥ 面色淡暗或有暗斑; ⑦ 尺脈沉弱; ⑧舌淡黯，苔薄。

納入標(biāo)準(zhǔn): ① 符合上述PCOS西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)與中醫(yī)“腎虛血瘀證”辨證標(biāo)準(zhǔn); ② 合并不孕癥; ③ 配偶精液檢查正常; ④ 存在月經(jīng)紊亂、多毛、痤瘡、稀發(fā)排卵或無(wú)排卵等臨床癥狀; ⑤ 子宮形態(tài)正常; ⑥ 至少有一側(cè)輸卵管暢通; ⑦ 存在妊娠意愿; ⑧ 知曉本研究治療方案，簽訂知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 合并腎、心、肝等臟器功能?chē)?yán)重異常者; ② 合并先天性腎上腺皮質(zhì)增生、柯興氏綜合征者; ③ 合并腎上腺、外垂體及甲狀腺等其他內(nèi)分泌疾病者; ④ 合并精神疾病、心血管疾病者; ⑤ 近期應(yīng)用促排卵、激素類(lèi)藥物治療者; ⑥ 對(duì)本研究應(yīng)用藥物過(guò)敏者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法: 對(duì)照組采取克羅米芬(廣州康和藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H44021970)治療。月經(jīng)周期第5 天開(kāi)始予以克羅米芬片口服, 50 mg/次, 1次/d, 連用5 d為1個(gè)治療周期，試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上采取穴位貼敷治療。① 穴位貼敷。器具準(zhǔn)備: 75%酒精、無(wú)菌棉簽、無(wú)菌膠布、無(wú)菌敷貼(規(guī)格10 cm×10 cm)。敷貼處方: 藥物組成為干姜10 g、王不留行10 g、紅花15 g、當(dāng)歸15 g、蒲公英10 g、紫花地丁10 g; 穴位選取: 子宮穴(雙側(cè))、中極、關(guān)元、氣海; 穴位定位: 子宮穴處于下腹部中極旁開(kāi)約3寸，臍中下約4寸; 中極處于前正中線上下腹部，臍下約4寸; 關(guān)元處于前正中線上下腹部，臍下約3寸; 氣海處于正中線臍下約1.5寸。外敷方法: 將敷貼藥物打成細(xì)粉，以溫水調(diào)和成泥狀備用，患者取仰臥位，顯露下腹部，將敷貼部位及附近5 cm處皮膚以酒精消毒，將敷貼藥敷貼在所選穴位上，以無(wú)菌敷貼覆蓋。在20 min后清理干凈，月經(jīng)干凈后第3天開(kāi)始敷藥, 1次/d, 到月經(jīng)來(lái)潮停止。克羅米芬治療方法及劑量同對(duì)照組。2組均治療3個(gè)月。

1.2.2 檢測(cè)方法: 清晨采集空腹靜脈血樣5 mL, 離心機(jī)分離10 min, 5 000轉(zhuǎn)/min, 取上層血清于-80 ℃冰箱內(nèi)保存待檢; 以放射免疫法測(cè)定血清促卵泡激素(FSH)、黃體生成素(LH)、睪酮(T)水平，以酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測(cè)血清AMH、MCP-1水平，檢測(cè)試劑盒均購(gòu)于深圳晶美生物工程有限公司，有關(guān)操作均嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書(shū)由醫(yī)院專門(mén)檢測(cè)人員執(zhí)行。

1.3 觀察指標(biāo)

2組治療前、治療3個(gè)月后記錄卵巢竇泡數(shù)目，采用日本東芝公司提供的Toshiba Sonolayer SSA-220A型超聲儀測(cè)定; 2組治療前、治療3個(gè)月后多毛及痤瘡癥狀評(píng)分以Ferriman-Gallwey毛發(fā)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)。Rosenfield痤瘡臨床評(píng)分評(píng)價(jià)痤瘡癥狀嚴(yán)重程度，分值越高癥狀越嚴(yán)重[11]; 檢測(cè)2組治療前、治療3個(gè)月后血清性激素[FSH、LH、T]水平和血清AMH、MCP-1水平；治療后隨訪12個(gè)月，記錄2組妊娠率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 卵巢竇泡數(shù)目

治療前, 2組左側(cè)及右側(cè)卵巢竇泡數(shù)目相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 治療3個(gè)月后, 2組左側(cè)及右側(cè)卵巢竇泡數(shù)目較治療前顯著減少，且試驗(yàn)組顯著少于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組卵巢竇泡數(shù)目比較 個(gè)

與治療前比較, *P<0.05; 與對(duì)照組比較, #P<0.05。

2.2 多毛及痤瘡評(píng)分

治療前, 2組多毛及痤瘡評(píng)分相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 治療3個(gè)月后, 2組多毛及痤瘡癥狀評(píng)分較治療前顯著降低，且試驗(yàn)組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組多毛及痤瘡評(píng)分比較 分

與治療前比較, *P<0.05; 與對(duì)照組比較, #P<0.05。

2.3 血清性激素

治療前, 2組血清FSH、LH、T水平相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 治療3個(gè)月后, 2組血清FSH、LH、T水平較治療前顯著降低，且試驗(yàn)組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組血清性激素指標(biāo)水平比較

FSH: 促卵泡激素; LH: 黃體生成素; T: 睪酮。與治療前比較, *P<0.05; 與對(duì)照組比較, #P<0.05。

2.4 血清AMH及MCP-1

治療前, 2組血清AMH及MCP-1水平相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 治療3個(gè)月后, 2組血清AMH、MCP-1水平較治療前顯著降低，且試驗(yàn)組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組血清AMH及MCP-1水平比較 μg/L

MCP-1: 單核細(xì)胞趨化蛋白-1; AMH: 抗苗勒管激素。與治療前比較, *P<0.05; 與對(duì)照組比較, #P<0.05。

2.5 妊娠率

治療后6個(gè)月, 2組妊娠率相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 治療后9、12個(gè)月，試驗(yàn)組妊娠率較對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 2組妊娠率比較[n(%)]

與對(duì)照組比較, *P<0.05。

3 討 論

PCOS可嚴(yán)重影響“下丘腦-垂體-卵巢”性腺軸調(diào)節(jié)功能，抑制卵巢排卵，是造成患者不孕的重要原因[12-13]?？肆_米芬為PCOS常用治療藥物，能通過(guò)作用于下丘腦雌激素受體進(jìn)而阻斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)，對(duì)外周雌激素產(chǎn)生反饋?zhàn)饔茫黾油庵艽萍に蒯尫帕?，起到促排卵效果[14-15]。臨床研究[16]發(fā)現(xiàn)，克羅米芬會(huì)對(duì)子宮內(nèi)膜與宮頸黏液產(chǎn)生不良影響，致使宮頸黏液黏稠且分泌量減少，精子穿行受阻，子宮內(nèi)膜組織容受性減弱，不利于受精卵著床，造成患者預(yù)后妊娠率較低。此外，單純應(yīng)用克羅米芬治療還存在不良反應(yīng)較多、停藥后易復(fù)發(fā)等缺陷。

PCOS可歸于中醫(yī)中的“閉經(jīng)”“不孕”“月經(jīng)不調(diào)”等范疇，病機(jī)與腎、脾、肝三臟功能紊亂密切相關(guān)，且常兼有血瘀征象，治療方法應(yīng)遵循補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)、溫經(jīng)消腫、活血化瘀的基本法則[17]。本研究應(yīng)用的穴位貼敷法為一種中醫(yī)外治方法，中藥透過(guò)皮膚角質(zhì)層，被毛細(xì)血管吸收，有效改善病灶局部血液循環(huán)，同時(shí)經(jīng)絡(luò)刺激能夠促進(jìn)經(jīng)絡(luò)血?dú)膺\(yùn)行，促使臟腑陰陽(yáng)氣血恢復(fù)平衡，從而實(shí)現(xiàn)疏通經(jīng)絡(luò)、調(diào)理臟腑、治療疾病的目的[18]。本研究所用穴位貼敷藥物組成為干姜、王不留行、紅花、當(dāng)歸、蒲公英、紫花地丁。干姜性熱味辛，歸心、肺、脾、胃經(jīng)，可回陽(yáng)通脈、溫中逐寒；當(dāng)歸性溫味甘、辛、苦，歸脾、心、肝經(jīng)，可調(diào)經(jīng)止痛、活血補(bǔ)血；王不留行性平味苦，歸肝、胃經(jīng)，可活血通乳；紅花性溫味辛，歸心、肝經(jīng)，可散瘀止痛、活血通經(jīng); 蒲公英性寒味甘、微苦，歸肝、胃經(jīng)，可消腫散結(jié)、清熱解毒，紫花地丁性寒味苦、辛，歸心、肝經(jīng)，可涼血消腫、清熱解毒；蒲公英與紫花地丁合用可增強(qiáng)消腫行滯、清熱解毒之功效。諸藥聯(lián)合可共奏溫經(jīng)消腫、活血化瘀等功效，且全方依據(jù)“結(jié)者散之”治療原則，活血但不傷正，溫陽(yáng)散寒卻不傷陰，最終可消散沖任二脈與胞脈瘀滯，促進(jìn)患者妊娠。本研究所選貼敷穴位中子宮穴為經(jīng)外穴，對(duì)其進(jìn)行刺激可理氣調(diào)經(jīng)、升提下陷，為治療婦科疾病經(jīng)驗(yàn)效穴?，F(xiàn)代研究[19]表明，刺激子宮穴能調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-性腺內(nèi)分泌軸的活性，調(diào)節(jié)性激素表達(dá)。關(guān)元屬任脈穴位，為陰脈之海，乃女子蓄血之處，刺激其可調(diào)理任脈、益腎盈血，促使經(jīng)血按時(shí)而下，關(guān)元為小腸募穴，刺激關(guān)元穴還可利濕化水?，F(xiàn)代研究[20]表明，刺激關(guān)元穴可調(diào)節(jié)子宮功能，改善生殖內(nèi)分泌激素水平。中極屬任脈穴位，且為足三陰經(jīng)和任脈交會(huì)穴，對(duì)其進(jìn)行刺激可通調(diào)任脈，調(diào)理腎、脾、肝三經(jīng)。同時(shí)，中極又屬膀胱之募穴，刺激其還能起到益腎、清利水濕功效。氣海亦屬任脈穴位，機(jī)體內(nèi)任脈水氣于此處吸熱后脹散，刺激其可益腎固精、培補(bǔ)元?dú)狻⒀a(bǔ)益回陽(yáng)。諸穴聯(lián)合可起到補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)、調(diào)理沖任之功效。

AMH屬轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β家族中一員，可對(duì)卵泡發(fā)育、成熟起到重要作用，其表達(dá)增高可造成機(jī)體中卵泡對(duì)FSH的敏感性下降，進(jìn)而造成卵泡發(fā)育障礙，致使卵泡無(wú)法成熟，造成無(wú)排卵[21]。MCP-1為趨化因子家族CC亞家族成員，可對(duì)巨噬及單核細(xì)胞起到趨化、激活作用，且能趨化、激活嗜堿性粒細(xì)胞，與胰島素抵抗、動(dòng)脈粥樣硬化具有密切關(guān)系。研究[22]指出, MCP-1還可參與卵巢排卵功能，在PCOS發(fā)生、進(jìn)展中具有重要作用。

本研究首次將穴位貼敷配合克羅米芬應(yīng)用于腎虛血瘀型PCOS伴不孕患者，結(jié)果顯示，治療3個(gè)月后試驗(yàn)組左側(cè)、右側(cè)卵巢竇泡數(shù)目少于對(duì)照組，多毛、痤瘡癥狀評(píng)分與血清FSH、LH、T水平低于對(duì)照組，且治療后9、12個(gè)月妊娠率高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。表明穴位貼敷配合克羅米芬治療可減輕臨床癥狀，改善性激素水平，提升預(yù)后妊娠率。穴位貼敷可起到補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)、溫經(jīng)消腫、活血化瘀等功效，配合克羅米芬應(yīng)用可提升治療效果。治療3個(gè)月后，試驗(yàn)組血清AMH、MCP-1水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。表明應(yīng)用穴位貼敷配合克羅米芬治療可降低血清AMH、MCP-1表達(dá)，推測(cè)與加用穴位貼敷可調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-性腺內(nèi)分泌軸的活性、子宮功能，改善生殖內(nèi)分泌激素水平，減輕患者病情等有關(guān)。

綜上所述，對(duì)腎虛血瘀型PCOS伴不孕患者應(yīng)用穴位貼敷配合克羅米芬治療可緩解臨床癥狀，改善性激素水平，降低血清AMH、MCP-1表達(dá)，提升預(yù)后妊娠率。但本研究樣本量少，且均源自一家醫(yī)院，仍需增加大樣本、多中心研究。