潘桂赟，馬 融，閆海虹，戎 萍

（天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科，天津 300381）

兒童支原體肺炎是由支原體感染引起的呼吸道疾病，具有較高的發(fā)病率和病死率[1]，是兒童時(shí)期的常見病、多發(fā)病。若治療不及時(shí)，容易引起多種并發(fā)癥，甚至危及患兒的生命[2]。目前，有不少研究發(fā)現(xiàn)中藥注射劑聯(lián)合阿奇霉素治療兒童支原體肺炎不僅能夠提高臨床療效，而且能夠有效降低應(yīng)用阿奇霉素帶來的不良反應(yīng)。

近年來，中藥注射劑不良反應(yīng)的報(bào)道逐年增多。常見的不良反應(yīng)例如惡心、腹痛等消化系統(tǒng)癥狀和發(fā)熱、皮疹等過敏反應(yīng)，甚至重型不良反應(yīng)例如過敏性休克、喉頭水腫等都引起了臨床的廣泛關(guān)注[3-4]。但目前尚缺乏系統(tǒng)的回顧性研究，故本研究通過檢索國內(nèi)外的相關(guān)文獻(xiàn)，系統(tǒng)評價(jià)中藥注射劑輔助治療兒童支原體肺炎的不良反應(yīng)發(fā)生率，為小兒支原體肺炎的臨床治療提供可靠的安全性依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）或半隨機(jī)對照試驗(yàn)，標(biāo)注為是否采用盲法、是否分配隱藏、有無隨訪均不限，限中文或英文文獻(xiàn)。

1.1.2 研究對象 符合《兒童肺炎支原體肺炎診治專家共識》（2015）[5]《兒童肺炎支原體肺炎中西醫(yī)結(jié)合診治專家共識》（2017）[6]或《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》（第8 版）[7]中關(guān)于肺炎支原體肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且均無其他基礎(chǔ)性疾病，年齡＜18 歲，性別、病程不限。

1.1.3 干預(yù)措施 治療組采用中藥注射劑聯(lián)合阿奇霉素，對照組采用阿奇霉素。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。2）干預(yù)措施中含有中藥注射劑以外其他中藥的文獻(xiàn)。3）未指明不良反應(yīng)為對照組還是治療組發(fā)生。

1.3 文獻(xiàn)來源與檢索 計(jì)算機(jī)檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、Cochrane Library、PubMed。檢索時(shí)限均為建庫至2018 年9 月。同時(shí)追蹤納入系統(tǒng)評價(jià)/Meta 分析的相關(guān)參考文獻(xiàn)。

檢索詞：中文檢索詞為“支原體肺炎”“中醫(yī)”“中藥”“注射劑”“兒童”“患兒”等，英文檢索詞為“Mycoplasma pneumoniae pneumonia”“Child”、“Traditional Chinese medicine”等，所有檢索均采用主題詞或關(guān)鍵詞檢索。

1.4 文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取 由2 名研究者根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取，交叉核對結(jié)果，如遇分歧，交由第3 方參與討論決定。運(yùn)用NoteExpress 文獻(xiàn)管理軟件及Excel 表管理和提取研究資料，包括納入病例數(shù)、干預(yù)措施、療程、不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)等。若納入文獻(xiàn)提供資料不全，盡可能與原作者聯(lián)系。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 納入文獻(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)偏倚參考Cochrane Handbook 的標(biāo)準(zhǔn)，包括隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法、數(shù)據(jù)結(jié)果完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果和其他潛在影響真實(shí)性的因素，對上述6 條進(jìn)行“l(fā)ow”（低度偏倚）“high”（高度偏倚）和“unclear”（缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定）的判斷。

質(zhì)量評價(jià)由2 名研究者獨(dú)立進(jìn)行，若遇分歧，則與第3 位研究者共同討論決定。

1.6 數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)分析 運(yùn)用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.2 軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比（OR）、計(jì)量資料采用均數(shù)差（MD），以上效應(yīng)量均采用95%可信區(qū)間（CI）表示。對納入的研究進(jìn)行異質(zhì)性分析，若P≥0.10，I2≤50%，表明無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若P＜0.10，I2＞50%，表明存在異質(zhì)性，分析異質(zhì)性產(chǎn)生原因，進(jìn)行亞組分析，并采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。通過繪制漏斗圖識別納入研究中是否存在小樣本效應(yīng)的證據(jù)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 依照本研究制定的檢索策略，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)1 701 篇，各數(shù)據(jù)庫文獻(xiàn)數(shù)量分別為：CNKI（n=595）、萬方數(shù)據(jù)庫（n=501）、CBM（n=555）、Cochrane Library（n=0）、PubMed（n=50）。通過閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要及全文，根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，最終共納入81 篇文獻(xiàn)。具體流程見圖1。

2.2 文獻(xiàn)篩選和基本特征 本研究納入81 篇中文RCT 文獻(xiàn)，總計(jì)7 772 例患兒，其中治療組3 911 例，對照組3 861 例。干預(yù)措施包括9 種中藥注射液：炎琥寧注射液、喜炎平注射液、熱毒寧注射液、痰熱清注射液、細(xì)辛腦注射液、黃芪注射液、復(fù)方丹參注射液、雙黃連注射液、清開靈注射液。納入研究的基本特征見表1。

中藥注射劑輔助治療兒童支原體肺炎不良反應(yīng)的損害類型見表2。納入文獻(xiàn)中報(bào)道的不良反應(yīng)均為輕型，未出現(xiàn)重型不良反應(yīng)。其中以消化系統(tǒng)不良反應(yīng)為主，以惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、轉(zhuǎn)氨酶升高最為多見，占83.8%（316/377），其次為注射部位不良反應(yīng)，占9.3%（35/377）與皮膚及黏膜損害，占5.8%（22/377）等。

圖1 文獻(xiàn)篩選納入流程圖Fig.1 Flow chart of study selection

2.3 納入研究質(zhì)量評價(jià) 納入的81 個(gè)RCT，其中有18 篇文獻(xiàn)采用“隨機(jī)數(shù)字表法”分組，僅有2 篇文獻(xiàn)注明實(shí)施了盲法，所有文獻(xiàn)均未注明實(shí)施分配隱藏，且均無退出或失訪病例的記錄，選擇性報(bào)告結(jié)果和其他偏倚均為“unclear”。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)見圖2。

2.4 Meta 分析結(jié)果

2.4.1 中藥注射劑輔助治療兒童支原體肺炎不良反應(yīng)的Meta 分析 中藥注射劑輔助治療兒童支原體肺炎不良反應(yīng)發(fā)生率（9.64%）明顯低于對照組（21.24%）。Meta 分析結(jié)果顯示，研究之間存在中度異質(zhì)性（P＜0.05，I2=53%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。所有樣本的合并統(tǒng)計(jì)量OR 值及95%CI 為0.40[0.32，0.50]，菱形處于中間線的左側(cè)。經(jīng)Z 檢驗(yàn)，治療組和對照組之間不良反應(yīng)發(fā)生率的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見圖3。分析異質(zhì)性產(chǎn)生原因，可能是存在臨床異質(zhì)性，因此從不良反應(yīng)類型、不同干預(yù)措施方面分別進(jìn)行亞組分析，其中選擇了報(bào)道較多的不良反應(yīng)類型：消化系統(tǒng)、注射部位、皮膚及黏膜的不良反應(yīng)。

2.4.2 亞組分析

2.4.2.1 消化系統(tǒng)不良反應(yīng)的亞組分析 納入80 篇文獻(xiàn)，報(bào)告主要表現(xiàn)為：食欲不振、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等，治療組納入患兒3 883 例，共計(jì)發(fā)生316 例次不良反應(yīng)。根據(jù)治療組措施不同，分為炎琥寧注射液組（11 篇）、喜炎平注射液組（5 篇）、熱毒寧注

射液組（9 篇）、痰熱清注射液組（45 篇）、黃芪注射液組（4 篇）、復(fù)方丹參注射液組（3 篇）。因細(xì)辛腦注射液組、雙黃連注射液組和清開靈注射液組均為1 篇文章，未進(jìn)行Meta 分析。Meta 分析結(jié)果顯示，納入的干預(yù)措施中喜炎平注射液、痰熱清注射液、復(fù)方丹參注射液組均存在異質(zhì)性（P＜0.05），所以采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，其中痰熱清注射液、黃芪注射液和雙黃連注射液組消化系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其他亞組均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

表1 納入研究基本特征Tab.1 Characteristics of included studies

表2 中藥注射劑輔助治療兒童支原體肺炎不良反應(yīng)的損害類型Tab.2 Damage types of adverse reaction of Chinese medicine injections in adjuvant treatment of children’s mycoplasma pneumoniae pneumonia

2.4.2.2 皮膚及黏膜不良反應(yīng)的亞組分析 納入21 篇文獻(xiàn)，報(bào)告主要表現(xiàn)為：皮疹、瘙癢，治療組納入患兒1 048 例，共計(jì)發(fā)生22 例次不良反應(yīng)。Meta分析結(jié)果顯示，研究之間存在同質(zhì)性（P＞0.05，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。所有樣本的合并統(tǒng)計(jì)量OR 值及95%CI 為0.53[0.33，0.86]，菱形處于中間線的左側(cè)。經(jīng)Z 檢驗(yàn)，治療組和對照組之間的不良反應(yīng)發(fā)生率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

2.4.2.3 注射部位不良反應(yīng)的亞組分析 納入10 篇文獻(xiàn)，報(bào)告主要表現(xiàn)為：局部血管疼痛，治療組納入患兒509 例，共計(jì)發(fā)生35 例次不良反應(yīng)。Meta 分析結(jié)果顯示，研究之間存在同質(zhì)性（P＞0.05，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。所有樣本的合并統(tǒng)計(jì)量OR 值及95%CI 為0.86[0.53，1.39]，菱形處于中間線的左側(cè)。經(jīng)Z 檢驗(yàn)，治療組和對照組之間的不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

2.4.3 發(fā)表偏倚 本研究按納入文獻(xiàn)報(bào)道的數(shù)據(jù)繪制漏斗圖。結(jié)果顯示，圖形以O(shè)R 值0.40 為中心，大樣本集中在中上端，小樣本集中在下端，基本呈對稱的漏斗狀，發(fā)表偏倚較小。見圖4。

3 討論

目前，多個(gè)研究表明中藥注射劑在治療兒童支原體肺炎時(shí)顯示其優(yōu)越性[8-88]。然而，近年來中藥注射劑的安全性卻引發(fā)了社會(huì)的廣泛關(guān)注。本研究旨在通過Meta 分析方法，對臨床中使用中藥注射劑輔助治療兒童支原體肺炎時(shí)產(chǎn)生不良反應(yīng)的文獻(xiàn)進(jìn)行綜合定量分析，并通過亞組分析其具體不良反應(yīng)癥狀和干預(yù)措施。研究結(jié)果顯示，治療組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組（P＜0.05），同時(shí)文獻(xiàn)中報(bào)道最多的3 個(gè)表現(xiàn)類型依次為消化系統(tǒng)83.8%、注射部位9.3%、皮膚及黏膜損傷5.8%，臨床使用時(shí)應(yīng)提前做好相應(yīng)的防治措施，確保其安全使用。由于本研究限制了病種和年齡，所以臨床異質(zhì)性較低，結(jié)果比較可靠。

圖2 納入研究的各偏倚風(fēng)險(xiǎn)Fig.2 Risk of bias in included studies

圖3 中藥注射劑輔助治療兒童支原體肺炎不良反應(yīng)的Meta 分析Fig.3 Meta-analysis of adverse reaction of Chinese medicine injections in adjuvant treatment of children’s mycoplasma pneumoniae pneumonia

本研究采用Cochrane Handbook 推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具評價(jià)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量。結(jié)果顯示，納入的81 篇文獻(xiàn)質(zhì)量普遍較低，其中有18 篇采用正確的隨機(jī)方法，僅有2 篇注明實(shí)施了盲法，所有文獻(xiàn)均未注明實(shí)施分配隱藏，可能存在一定的選擇性和實(shí)施偏倚。雖然小樣本效應(yīng)評估顯示存在發(fā)表偏倚的可能性較小，但納入研究均為國內(nèi)文獻(xiàn)，并未發(fā)現(xiàn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的英文文獻(xiàn)，可能對結(jié)果造成一定影響。

表3 亞組分析結(jié)果Tab 3 Results of subgroup analysis

圖4 中藥注射劑輔助治療兒童支原體肺炎不良反應(yīng)發(fā)生率漏斗圖Fig.4 Funnel diagram of the incidence of adverse reactions of children with mycoplasmal pneumonia treated with Chinese medicine injection

本研究提示中藥注射劑治療小兒支原體肺炎不良反應(yīng)發(fā)生的影響因素與不同干預(yù)措施有關(guān)，且不同損害類型之間的不良反應(yīng)發(fā)生率具有差異性，可以對干預(yù)措施的使用療程、溶媒及用法用量作進(jìn)一步探討。同時(shí)，納入的文獻(xiàn)多未詳細(xì)說明不良反應(yīng)的發(fā)生情況和處理措施，期待日后能進(jìn)一步規(guī)范相關(guān)研究。另外，在臨床用藥過程中，建議醫(yī)護(hù)人員應(yīng)嚴(yán)格按照藥品說明書規(guī)定使用中藥注射劑，合理用藥，制定個(gè)體化給藥方案，減少藥品不良反應(yīng)事件的發(fā)生，確保用藥安全有效。此外，由于本研究收集的資料有限，納入文獻(xiàn)的質(zhì)量不高，故其結(jié)論的準(zhǔn)確性還需要更大樣本、更高質(zhì)量和多中心隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)來進(jìn)行驗(yàn)證。