熊敏君 呂光宇 王曉源 韋 茵 韋淑婧

廣西壯族自治區(qū)柳州市人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，廣西柳州 545000

膿毒癥是一種臨床常見(jiàn)的全身炎性反應(yīng)，是指機(jī)體對(duì)感染的反應(yīng)失調(diào)導(dǎo)致危及生命的器官功能障礙，序貫器官衰竭評(píng)分＞2 分；膿毒性休克指膿毒癥引起的休克，患者在充分液體復(fù)蘇后仍需給予血管活性藥物維持平均動(dòng)脈壓＞65 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），血清乳酸濃度＞2 mmol/L[1]。有報(bào)道顯示，全球每年膿毒性休克的發(fā)病達(dá)到250～300 萬(wàn)人，對(duì)身體健康構(gòu)成極大的危險(xiǎn)[2]。目前，臨床治療膿毒性休克主要是在原發(fā)病針對(duì)性治療的基礎(chǔ)上加用糖皮質(zhì)激素，其中以氫化可的松為代表的糖皮質(zhì)激素已被證實(shí)對(duì)控制膿毒性休克有較好的效果，然而對(duì)部分患者的效果并不理想[3]。有研究表明，氧自由基清除劑、蛋白酶抑制劑及抗凝血酶對(duì)膿毒血癥的治療有明顯的效果[4]。烏司他丁是一種蛋白酶抑制劑，有清除氧自由基、防止細(xì)胞損傷、抑制炎性反應(yīng)等作用，因此其對(duì)于改善膿毒癥有積極作用[5]。目前，臨床上對(duì)于氫化可的松聯(lián)合烏司他丁治療膿毒性休克方面的研究較少，缺乏臨床資料。本研究探討氫化可的松聯(lián)合烏司他丁治療膿毒性休克的臨床效果，結(jié)果如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015 年9 月～2018 年9 月廣西壯族自治區(qū)柳州市人民醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）收治的膿毒性休克患者80 例，依照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組（40 例）和觀察組（40 例），兩組一般臨床資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克治療指南》（2014）[6]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡≥18 歲；③患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有惡性腫瘤、免疫缺陷性疾病等患者；②對(duì)研究藥物過(guò)敏者；③精神異常、老年性癡呆者；④妊娠或哺乳期婦女。

1.2 治療方法

兩組均給予常規(guī)治療，包括：①早期集束化治療，如早期液體復(fù)蘇、廣譜抗生素、血管活性藥物如去甲腎上腺素（大同市惠達(dá)藥業(yè)有限責(zé)任公司，批號(hào)：150623）、原發(fā)病早期處理等；②對(duì)癥治療，如維持水電解質(zhì)平衡，糾正酸中毒，控制血糖、血脂，預(yù)防應(yīng)激性潰瘍等。

表1 兩組一般臨床資料比較

對(duì)照組在此基礎(chǔ)上給予氫化可的松（天津藥業(yè)焦作有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20150302）治療，100 mg 氫化可的松加至250 mL 5%葡萄糖溶液中靜脈滴注，q12h。觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合給予烏司他丁（廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20150117）治療，10 U 烏司他丁加至10 mL 0.9%氯化鈉溶液中靜脈推注，q8h。兩組均給予治療2 周。

1.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

臨床療效主要分為3 個(gè)等級(jí)[7]，具體為：①顯效，休克完全好轉(zhuǎn)，平均動(dòng)脈壓＞65 mmHg，上腔靜脈血氧飽和度≥0.70；②有效，休克有所好轉(zhuǎn)，均動(dòng)脈壓和上腔靜脈血氧飽和度有所好轉(zhuǎn)但達(dá)不到顯效的標(biāo)準(zhǔn)；③無(wú)效，休克無(wú)好轉(zhuǎn)跡象，均動(dòng)脈壓和上腔靜脈血氧飽和度無(wú)改善甚至加重?？傆行剩?）=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 兩組機(jī)械通氣時(shí)間和住院時(shí)間 記錄并比較兩組機(jī)械通氣時(shí)間和住院時(shí)間。

1.4.2 兩組治療前后的急性生理和慢性健康評(píng)分系統(tǒng)（APACHEⅡ）評(píng)分 APACHEⅡ包括急性生理評(píng)分、年齡評(píng)分及慢性健康評(píng)分三部分，總分71 分，評(píng)分越高表示健康狀況越差[8]。

1.4.3 兩組治療前后生化指標(biāo) 由同1 名醫(yī)師于清晨采集空腹?fàn)顟B(tài)下所有患者的靜脈血10 mL，其中5 mL離心，2000 r/min 離心15min（離心半徑13.5cm），取上清液，置于2～8℃冰箱中保存?zhèn)溆?；剩? mL 加至內(nèi)壁涂有肝素的離心管中，置于2～8℃冰箱中保存?zhèn)溆谩lace 動(dòng)態(tài)血壓心電檢測(cè)儀（HITACHI，批號(hào)：20150209）檢測(cè)兩組治療前后收縮壓（SBP）和平均動(dòng)脈壓；7600-020 型全自動(dòng)生化分析儀（HITACHI，批號(hào)：20140316）檢測(cè)兩組治療前后的白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）；酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）試劑盒（北京九強(qiáng)生物技術(shù)股份有限公司，批號(hào)：150211、141223、150126）檢測(cè)兩組治療前后的血清C 反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及降鈣素原（PCT）水平。

1.4.4 兩組治療后死亡率及不良反應(yīng) 統(tǒng)計(jì)兩組28 d死亡率及不良反應(yīng)的發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P <0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組機(jī)械通氣時(shí)間和住院時(shí)間比較

觀察組機(jī)械通氣時(shí)間和住院時(shí)間明顯短于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P <0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組機(jī)械通氣時(shí)間和住院時(shí)間比較（d，）

表3 兩組機(jī)械通氣時(shí)間和住院時(shí)間比較（d，）

注：與對(duì)照組相較，*P <0.05

2.3 兩組治療前后APACHEⅡ評(píng)分和實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)比較

兩組治療后APACHEⅡ評(píng)分、WBC 水平明顯低于治療前，SBP 明顯高于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P <0.05）；觀察組治療后APACHEⅡ評(píng)分、WBC 水平明顯低于對(duì)照組，SBP 明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P <0.05）。見(jiàn)表4。

2.4 兩組治療前后血清CRP、TNF-α 及PCT 水平比較

兩組治療后血清CRP、TNF-α 及PCT 水平明顯低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P <0.05）；觀察組治療后的血清CRP、TNF-α 及PCT 水平明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P <0.05）。見(jiàn)表5。

2.5 兩組28 d 死亡率比較

觀察組的28 d 死亡率為5.0%（2/40），對(duì)照組的28 d 死亡率為22.5%（9/40），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P <0.05）。

2.6 兩組不良反應(yīng)比較

治療過(guò)程中，兩組均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

3 討論

膿毒癥常伴有寒戰(zhàn)、高熱、食欲減退、神志不清等臨床癥狀，嚴(yán)重者伴有休克，容易引發(fā)代謝功能紊亂、肝腎功能損傷等，對(duì)患者的生命安全構(gòu)成極大的威脅[9-11]。因此，早期給予及時(shí)有效的治療，對(duì)于改善膿毒性休克患者預(yù)后有重要的臨床意義。糖皮質(zhì)激素為常見(jiàn)的抗炎藥物，其不良反應(yīng)雖然較多，但臨床研究顯示小劑量的糖皮質(zhì)激素能夠改善重癥膿毒癥患者的病況，降低病死率[12]。膿毒癥治療指南中提到，經(jīng)有效升壓干預(yù)和液體復(fù)蘇后病情仍然無(wú)法穩(wěn)定者，給予小劑量糖皮質(zhì)激素[13-14]。氫化可的松是常用的糖皮質(zhì)激素，有改善機(jī)體微循環(huán)、機(jī)體免疫應(yīng)激反應(yīng)，調(diào)節(jié)血管收縮，抗休克等作用[15]。烏司他丁屬于廣譜蛋白酶抑制劑，能夠抑制炎癥介質(zhì)的釋放，穩(wěn)定細(xì)胞膜[16]。本研究探討氫化可的松聯(lián)合烏司他丁治療膿毒性休克的臨床效果，以期為臨床治療膿毒性休克提供新的指導(dǎo)思路。

表4 兩組治療前后APACHEⅡ評(píng)分和實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)比較（）

表4 兩組治療前后APACHEⅡ評(píng)分和實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)比較（）

注：與本組治療前比較，#P <0.05；與對(duì)照組同期比較，*P <0.05。APACHⅡ：急性生理和慢性健康評(píng)分系統(tǒng)；SBP：收縮壓；WBC：白細(xì)胞計(jì)數(shù)。1 mmHg=0.133 kPa

表5 兩組治療前后血清CRP、TNF-α 及PCT 水平比較（）

表5 兩組治療前后血清CRP、TNF-α 及PCT 水平比較（）

注：與本組治療前比較，#P <0.05；與對(duì)照組同期比較，*P <0.05。CRP：C 反應(yīng)蛋白；TNF-α：腫瘤壞死因子；PCT：降鈣素原

本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P <0.05）。觀察組機(jī)械通氣時(shí)間和住院時(shí)間均明顯短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P <0.05）。觀察組治療后APACHEⅡ評(píng)分、WBC均明顯低于對(duì)照組，SBP 明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）。提示氫化可的松聯(lián)合烏司他丁治療膿毒性休克的臨床效果顯著，能夠明顯緩解病情。研究表明，烏司他丁可有效清除機(jī)體內(nèi)多余的氧自由基，降低血液黏稠度，改善機(jī)體微循環(huán)，降低缺血再灌注損傷，有助于保護(hù)肝腎功能，另外其對(duì)胰蛋白酶、α-糜蛋白酶、粒細(xì)胞彈性蛋白酶等均有抑制作用，能夠加速酶的降解，從而緩解機(jī)體炎性反應(yīng)[17-18]。氫化可的松有抗休克、改善機(jī)體微循環(huán)等作用，與烏司他丁聯(lián)合使用，協(xié)同增效，療效優(yōu)于單純氫化可的松治療[19]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后血清CRP、TNF-α及PCT 水平均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P <0.05）。提示氫化可的松聯(lián)合烏司他丁治療膿毒性休克，能夠明顯改善機(jī)體炎性水平。研究表明，膿毒癥發(fā)生發(fā)展中會(huì)導(dǎo)致機(jī)體的血管內(nèi)皮系統(tǒng)和機(jī)體免疫系統(tǒng)被內(nèi)毒素刺激從而引發(fā)炎性反應(yīng)，生成CRP、TNF-α 及PCT 等大量炎癥因子，進(jìn)一步加劇炎性反應(yīng)進(jìn)程[20-22]。烏司他丁能夠提高溶酶體膜的穩(wěn)定性，減少心肌抑制因子和溶酶體酶的生成和釋放，調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子的生成[23]。因此，觀察組對(duì)于機(jī)體炎性水平的改善優(yōu)于對(duì)照組。

此外，觀察組28 d 死亡率為明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P <0.05）。提示氫化可的松聯(lián)合烏司他丁治療膿毒性休克，能夠明顯降低患者病死率。烏司他丁本身對(duì)病原微生物無(wú)抑制或殺滅作用，單獨(dú)使用治療膿毒癥效果不明顯，而在對(duì)癥治療和氫化可的松治療的基礎(chǔ)上加用烏司他丁，能夠充分發(fā)揮出其抗炎作用，對(duì)患者的臟器功能有較好的保護(hù)和改善作用[24-25]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明，烏司他丁能夠明顯降低膿毒性休克動(dòng)物的病死率[26]。治療過(guò)程中，兩組均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，說(shuō)明加用烏司他丁具有較好的安全性，值得臨床推廣應(yīng)用。

綜上所述，氫化可的松聯(lián)合烏司他丁治療膿毒性休克的臨床效果顯著，能夠明顯緩解病情，改善機(jī)體炎性水平，降低死亡率。