呂艷杭 吳姍姍 王振常

1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院，廣西南寧 530222；2.廣西國際壯醫(yī)醫(yī)院脾胃肝病科，廣西南寧 530201

乙型肝炎病毒（HBV）的持續(xù)感染始終是造成肝硬化的主要原因，我國有慢性HBV 感染者約7300 萬人，其中慢性乙型肝炎患者約有2000 萬人，并且每年大約有4%的乙型肝炎患者進(jìn)展為肝硬化，且每年有近50 萬人死于HBV 相關(guān)疾病[1-2]。肝硬化失代償期死亡率極高，表現(xiàn)為乏力、消瘦、消化道出血、低白蛋白血癥、門靜脈高壓等癥狀[3-4]。因此尋找一種HBV 感染后逆轉(zhuǎn)肝纖維化、早期肝硬化或控制肝硬化進(jìn)程的治療手段是目前亟待解決的關(guān)鍵問題。本研究將阿德福韋酯聯(lián)合柔肝化纖顆粒應(yīng)用于慢性乙型肝炎肝硬化患者，取得了一定的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院（以下簡稱“我院”）肝病二區(qū)2017 年3 月～2019 年3 月診斷為慢性乙型肝炎肝硬化患者100 例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對照組和治療組，每組50 例。對照組：男37 例，女13 例；年齡35～63 歲，平均（48.34±6.16）歲；治療組：男34 例，女16 例；年齡33～67 歲，平均（46.33±7.35）歲。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。本研究方案經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）》[5]診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合乙型肝炎肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；③簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性肝癌；②資料不全者；③合并自身免疫性肝病、酒精性肝病、代謝性肝病、藥物性肝損害等其他慢性肝??；④既往有核苷酸類藥物使用史。

1.3 治療方法

兩組患者均采用內(nèi)科常規(guī)抗病毒治療，對照組采用單純阿德福韋酯膠囊（江蘇連云港正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，生產(chǎn)批號：170107101）治療，一次1 粒（10 mg），1 次/d；治療組使用阿德福韋酯聯(lián)合自擬柔肝化纖顆?？诜?，柔肝化纖顆粒由生黃芪45 g、生牡蠣30 g、黃精20 g、枸杞子20 g、薏苡仁45 g、橘紅12 g、澤蘭30 g、鱉甲30 g、雞內(nèi)金15 g、虎杖20 g、黑棗15 g 組成；由我院藥房制備，用法：溫開水沖服，每日一劑，療程為6 個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

將納入研究的100 例患者于治療前、后進(jìn)行檢驗(yàn)，并記錄兩組以下觀察指標(biāo)

1.4.1 兩組患者治療前、后中醫(yī)證候 包括肝區(qū)不適、納差、腹脹、肝脾腫大，治療6 個(gè)月記錄兩組患者臨床癥狀、體征，分別按照無、輕、中、重癥狀記錄為0、1、2、3 分。

1.4.2 兩組患者治療前、后肝功能 采用Olympus-Au640 型全自動(dòng)生化儀（日本OLYMPUS 公司）進(jìn)行檢測檢驗(yàn)肝功能指標(biāo)[天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、總膽紅素（TBIL）]。

1.4.3 兩組患者治療前、后血清肝纖維化 采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELSIA）進(jìn)行檢測肝纖維化指標(biāo)[血清透明質(zhì)酸（HA）、層粘連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原肽（PCⅢ）、4 型膠原（Ⅳ-C）]，試劑盒購買于上海拜力生物科技有限公司（生產(chǎn)批號：20170529）。

1.4.4 兩組患者治療前、后門靜脈內(nèi)徑、脾臟厚度 使用B 超檢測門靜脈內(nèi)徑、脾臟厚度。

1.4.5 兩組患者治療后HBV-DNA、乙型肝炎e 抗原（HBeAg）及乙型肝炎e 抗體（HBeAb）含量 使用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光測定儀（AutoLumoA2000Plus，鄭州安圖生物工程股份有限公司）檢測HBV-DNA、乙型肝炎e 抗原（HBeAg）與乙型肝炎e 抗體（HBeAb）的含量。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

判定標(biāo)準(zhǔn)參照《慢性乙型肝炎防治指南（2015 年版）》[5-6]有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)擬定，臨床癥狀明顯改善，體征消失或明顯減輕，肝功能、肝纖維化程度均恢復(fù)正常的為“顯效”；臨床癥狀好轉(zhuǎn)、體征好轉(zhuǎn)或不變，肝功能、肝纖維化程度異常指標(biāo)較治療前下降＞50%為“有效”；達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)，臨床癥狀和體征無改善或加重，肝功能、肝纖維化程度異常指標(biāo)較治療前改善＜50%或反而加重，病情惡化的為“無效”。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0 對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較

兩組患者治療后中醫(yī)證候積分均優(yōu)于治療前，且治療組優(yōu)于同期對照組（P ＜0.05）。見表1。

2.2 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較

兩組患者治療后血清肝功能指標(biāo)（AST、ALT、HBIL）的測定值均較治療前顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），且與對照組比較，治療組下降幅度更大（P ＜0.05）。見表2。

表1 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較（分，）

表1 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較（分，）

注：與對照組同期比較，*P ＜0.05

表2 兩組患者治療前后肝功能比較（）

表2 兩組患者治療前后肝功能比較（）

注：與對照組同期比較，*P ＜0.05。AST：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；ALT：谷丙轉(zhuǎn)氨酶；TBIL：總膽紅素

2.3 兩組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)比較

兩組患者治療后血清肝纖維化指標(biāo)HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C 測定值均比治療前顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）；且與對照組比較，治療組下降幅度更大（P ＜0.05）。見表3。

2.4 兩組患者治療前后門靜脈內(nèi)徑、脾臟厚度比較

兩組患者治療后門靜脈內(nèi)徑、脾臟厚度均較治療前顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）；且與對照組比較，治療組下降程度更顯著（P ＜0.05）。見表4。

表3 兩組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)比較（）

表3 兩組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)比較（）

注：與對照組同期比較，*P ＜0.05。HA：血清透明質(zhì)酸；LN：層粘連蛋白；PCⅢ：Ⅲ型前膠原肽；Ⅳ-C：4 型膠原

表4 兩組患者治療前后門靜脈內(nèi)徑、脾臟厚度比較（mm，）

表4 兩組患者治療前后門靜脈內(nèi)徑、脾臟厚度比較（mm，）

注：與對照組同期比較，*P ＜0.05。

2.5 兩組患者治療后HBV-DNA 陰轉(zhuǎn)率、HBeAg 陰轉(zhuǎn)率、HBeAg/HBeAb 血清轉(zhuǎn)換比較

治療組治療后的HBV-DNA 陰轉(zhuǎn)率、HBeAg 陰轉(zhuǎn)率、HBeAg/HBeAb 血清轉(zhuǎn)換測定值均高于對照組，但兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見表5。

表5 兩組患者治療后HBV-DNA 陰轉(zhuǎn)率、HBeAg 陰轉(zhuǎn)率、HBeAg/HBeAb 血清轉(zhuǎn)換比較[例（%）]

2.6 不良反應(yīng)

兩組患者未出現(xiàn)嚴(yán)重的藥物的不良反應(yīng)。

3 討論

目前，中國HBV 感染人數(shù)已居世界首位，大量研究證實(shí)，HBV 病毒復(fù)制是肝臟病情加重的重要的因素，有效的抗病毒治療能夠減緩肝臟損傷程度，從而可以控制肝纖維化進(jìn)一步加重[8-15]。我國目前有4 種核苷酸類似藥物用于治療慢性乙肝，阿德福韋酯能有效的控制HBV-DNA 復(fù)制，控制肝纖維化的進(jìn)程，使耐藥率降低，不良反應(yīng)減少[16-22]。研究證實(shí)[23-24]，單用核苷酸類似藥物抗肝纖維化的作用有限，大部分患者仍發(fā)展為肝硬化甚至肝癌，中藥復(fù)方具有多成分、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)，在疾病治療過程中可發(fā)揮多途徑、多環(huán)節(jié)的作用，在抗肝纖維化治療上具有良好的應(yīng)用前景[25]。

中醫(yī)上本沒有肝硬化病名，可根據(jù)癥狀將其歸屬于“臌脹、脅痛、積聚”等病名，其最早出現(xiàn)在《靈樞·水脹》云篇，其關(guān)鍵病機(jī)病理是毒、瘀、虛羈留搏結(jié)。王振常教授學(xué)術(shù)思想認(rèn)為[26]，濕熱瘀毒殘留難盡是肝硬化的啟動(dòng)因子和持續(xù)因素，濕熱瘀毒殘留引起的人體氣血陰陽不和，臟腑功能失調(diào)，三焦氣化不利為生（濕濁）痰瘀之本，痰（濕濁）毒瘀阻絡(luò)反過來影響氣道通暢，肝腎陰虛是內(nèi)因和轉(zhuǎn)歸。柔肝化纖顆粒是全國名老中醫(yī)林沛湘（壯肝逐瘀煎）及關(guān)幼波教授治療肝炎肝硬化有效經(jīng)驗(yàn)方基礎(chǔ)上組合而成的，以健脾補(bǔ)腎柔肝、解毒活血、化痰軟堅(jiān)散結(jié)為主要治則，具有療效頗顯的保肝、抗肝纖維化作用。生黃芪為君藥具有勁補(bǔ)脾氣、利水托邪毒外出，振奮后天中州脾土之氣，防止肝之邪毒與向脾臟傳變；薏苡仁、虎杖、澤蘭為臣藥，利水滲濕、解毒、散瘀止痛；黃精、枸杞子、生牡蠣、鱉甲為臣藥，補(bǔ)氣養(yǎng)陰、滋補(bǔ)肝腎、育陰潛陽、軟堅(jiān)散結(jié)；雞內(nèi)金、橘紅為佐藥，行氣消食健脾，兼補(bǔ)脾腎之精；黑棗為使藥，調(diào)和諸藥。諸藥合用共奏攻毒補(bǔ)虛，柔肝化纖之效[16]。

本研究中，兩組治療后肝功能、肝纖維化指標(biāo)、門靜脈、脾臟厚度均較治療前明顯改善，且與對照組比較，治療組改善較為顯著（P ＜0.05）。治療組治療后HBV-DNA 陰轉(zhuǎn)率、HBeAg 陰轉(zhuǎn)率、HBeAg/HBeAb 血清轉(zhuǎn)換均高于對照組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P >0.05），說明阿德福韋酯聯(lián)合柔肝化纖顆粒可有效抑制HBV病毒復(fù)制，控制或逆轉(zhuǎn)肝纖維化，臨床效果確切。