戴秀梅 張有為 韓 亮 劉艷華 李若然

1.徐州市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江蘇徐州 221009；2.徐州市中心醫(yī)院呼吸科，江蘇徐州 221009

我國(guó)肺癌發(fā)病率位居惡性腫瘤榜首，死亡率也一直居高不下[1]。肺癌以晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）為主，大約50%的NSCLC 患者初診時(shí)即為ⅢB 期或Ⅳ期，失去手術(shù)機(jī)會(huì)。隨著晚期NSCLC 治療模式的改變，抗腫瘤血管生成為其重要的治療靶點(diǎn)。靶向腫瘤血管生成包括：①阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGF receptor，VEGFR）結(jié)合的單克隆抗體；②抑制下游VEGFR 介導(dǎo)信號(hào)通路的小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）[2-4]。安羅替尼是一種新型的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，可以抑制VEGFR1～3，成纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR）1～4，血小板源性生長(zhǎng)因子受體（platelet-derived growth factor receptors，PDGFR）α/β，c-Kit 等多個(gè)靶點(diǎn)，因而在抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤細(xì)胞增殖方面發(fā)揮廣泛的作用[5]。晚期NSCLC 三線尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療。本研究分析了安羅替尼三線或以上治療晚期NSCLC 的效果及不良反應(yīng)，為安羅替尼臨床推廣應(yīng)用提供一定的參考與借鑒。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年5～10 月徐州市中心醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）腫瘤內(nèi)科及呼吸科收治的晚期NSCLC患者（既往接受過(guò)二線或以上治療）共40 例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組20 例。觀察組男14 例，女6 例；年齡36～85 歲（其中7 例≥70 歲），中位年齡63.50 歲；ECOG 評(píng)分：0 分2 例，1 分11 例，2 分5 例，3 分2 例；鱗癌11 例，腺癌9 例；ⅢB 期4例，Ⅳ期16 例。對(duì)照組男12 例，女8 例；年齡46～82 歲（其中5 例≥70 歲），中位年齡64.00 歲；ECOG 評(píng)分：0 分0 例，1 分9 例，2 分7 例，3 分4 例；鱗癌8 例，腺癌12 例；ⅢB 期3 例，Ⅳ期17 例。兩組患者一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。所有患者均為病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的NSCLC，有符合實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）[6]的可測(cè)量病灶，預(yù)計(jì)生存期＞3 個(gè)月。排除中央型肺鱗癌及大咯血風(fēng)險(xiǎn)的患者。入組患者均簽署知情同意書(shū)，本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

觀察組采用安羅替尼（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：180523132、180526132、180529132、180602232、180729132、180809232、190102132、19012 4132）12 mg/d 口服，連服2 周，停藥1 周，21 d 為1 個(gè)周期，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。根據(jù)不良反應(yīng)程度調(diào)整劑量為10 mg 或8 mg，如8 mg仍無(wú)法耐受，則永久停藥。治療周期數(shù)為2～14 個(gè)，中位周期數(shù)為6 個(gè)。對(duì)照組采用最佳支持治療。

1.3 療效及不良反應(yīng)

1.3.1 療效評(píng)價(jià) 按照RECIST 1.1 標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，隨機(jī)入組后第3、6 周評(píng)估1 次，之后每6 周評(píng)估1 次。療效評(píng)價(jià)為：完全緩解（complete remission，CR），部分緩解（partial remission，PR），穩(wěn)定（stable disease，SD）和進(jìn)展（progressive disease，PD）?？陀^緩解率（ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）定義為自入組至疾病進(jìn)展、患者死亡或末次隨訪時(shí)間?？偵嫫冢∣S）定義為自入組至任何原因所致死亡時(shí)間或末次隨訪時(shí)間。隨訪截止時(shí)間為2019 年5 月1 日，無(wú)失訪患者。

1.3.2 不良反應(yīng) 按照常見(jiàn)不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)CTCAE v3.0[7]評(píng)價(jià)不良反應(yīng)，分為0～4 共5 個(gè)等級(jí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料用例數(shù)或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確概率法；等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)；PFS及OS 采用Kaplan-Meier 法計(jì)算，組間比較采用Logrank 檢驗(yàn)。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效評(píng)價(jià)

觀察組PR 3 例（15%），SD 14 例（70%），PD 3 例（15%）與對(duì)照組PR 0 例（0%），SD 6 例（30%），PD 14 例（70%）比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=3.603，P ＜0.05）；觀察組ORR（15%）與對(duì)照組ORR（0%）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）；觀察組DCR（85%）與對(duì)照組DCR（30%）比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）；觀察組PFS（5.0 個(gè)月）與對(duì)照組PFS（2.0 個(gè)月）比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見(jiàn)圖1。觀察組OS（8.0 個(gè)月）與對(duì)照組OS（6.0 個(gè)月）比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見(jiàn)圖2。

圖1 兩組無(wú)進(jìn)展生存曲線

2.2 不良反應(yīng)

觀察組不良反應(yīng)見(jiàn)表1。多為1～2 級(jí)不良反應(yīng)，3～4 級(jí)不良反應(yīng)主要為手足綜合征、口腔黏膜炎、納差及疲勞。3 級(jí)不良反應(yīng)患者6 例，其中2 例減量至10 mg；2 例減量至8 mg；2 例對(duì)癥處理后不良反應(yīng)降至2 級(jí)，維持原劑量。全組無(wú)治療相關(guān)死亡。無(wú)4 級(jí)不良反應(yīng)。

3 討論

圖2 兩組總生存曲線

表1 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生情況[n=20，例（%）]

肺癌是全球范圍內(nèi)發(fā)病率最高的惡性腫瘤，也是癌癥相關(guān)死亡的主要原因[8]。近年來(lái)，隨著驅(qū)動(dòng)基因的發(fā)現(xiàn)、靶向治療的發(fā)展，晚期NSCLC 的治療模式發(fā)生巨大變化[9-10]。然而，對(duì)于多數(shù)未檢測(cè)到已知驅(qū)動(dòng)突變或驅(qū)動(dòng)狀態(tài)未知的晚期NSCLC 患者，血管靶向藥物仍為重要的治療選擇。目前血管靶向藥物主要有單克隆抗體如貝伐珠單抗以及TKIs 如尼達(dá)尼布[11]，多數(shù)需與化療聯(lián)合。安羅替尼是我國(guó)自主研發(fā)的口服多靶點(diǎn)TKIs，主要針對(duì)VEGFR、FGFR、PDGFR、c-Kit 等靶點(diǎn)[12]。Ⅰ期臨床研究提示[13]，安羅替尼治療晚期難治性實(shí)體腫瘤具有廣譜抗腫瘤潛能，不良反應(yīng)可控。ALTER0303 臨床研究中，安羅替尼組與安慰劑組OS 為9.6、6.3 個(gè)月（P=0.002）；PFS 為5.4、1.4 個(gè)月（P ＜0.001）。安羅替尼組ORR 和DCR 也明顯優(yōu)于安慰劑組（分別為9.2%、0.7%及81.0%、37.1%，均為P ＜0.01）[14]。基于該結(jié)果，2018 年5 月中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)安羅替尼作為晚期NSCLC 患者三線或以上治療藥物[15]。安羅替尼是國(guó)內(nèi)唯一獲批單藥治療晚期NSCLC 的抗血管生成靶向藥物。此外，安羅替尼在《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）原發(fā)性肺癌診療指南》[16]（2018.V1）中推薦了相同的適應(yīng)癥。

本研究中，觀察組ORR（15%）高于對(duì)照組ORR（0%），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而觀察組DCR（85%）與對(duì)照組DCR（30%）比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。也有文獻(xiàn)報(bào)道[17]，安羅替尼三線或以上治療晚期NSCLC的ORR 為3/16（18.75%），DCR 為13/16（81.25%）。本研究觀察組DCR 超過(guò)80%，提示安羅替尼治療晚期NSCLC 有較好的疾病控制率。觀察組與對(duì)照組PFS及OS 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。觀察組PFS與既往研究報(bào)道相近，但OS 略短，考慮可能與入組高齡患者約占1/3，ECOG 評(píng)分大于1 分患者約占1/3，隨訪時(shí)間短等有關(guān)。ALTER0303 臨床研究亞組分析顯示[18-19]，安羅替尼可提高老年NSCLC 患者（70 歲以上）的PFS 和OS 以及肺鱗癌患者的PFS。本研究高齡及肺鱗癌患者的PFS 及OS 因樣本量少未做進(jìn)一步亞組分析。觀察組不良反應(yīng)多為1～2 級(jí)，包括貧血、高甘油三脂血癥、谷丙/谷草轉(zhuǎn)氨酶升高、高血壓等。3～4 級(jí)不良反應(yīng)主要見(jiàn)于手足綜合征、口腔黏膜炎、納差及疲勞。ALTER0303 臨床研究提示[14,20]，安羅替尼組常見(jiàn)不良反應(yīng)包括高血壓、甲狀腺功能異常、高脂血癥、手足綜合征等。其中最常見(jiàn)的3 級(jí)或以上不良反應(yīng)為高血壓（13.6%），低鈉血癥（8.2%）及谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶升高（5.4%）。本研究中，觀察組高齡患者約占1/3，但不良反應(yīng)與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致，且無(wú)治療相關(guān)性死亡，說(shuō)明安羅替尼治療晚期NSCLC 耐受性較好。安羅替尼作為一個(gè)新的多靶點(diǎn)TKIs，具有口服方便、成本低等優(yōu)點(diǎn)。安羅替尼治療晚期NSCLC 有一定效果，不良反應(yīng)可耐受。然而，安羅替尼上市時(shí)間短，本研究樣本例數(shù)較少，所以安羅替尼治療晚期NSCLC的效果有待于擴(kuò)大樣本進(jìn)一步隨訪觀察。