趙 越 程姣姣

首都醫(yī)科大學附屬北京婦產醫(yī)院婦科內分泌科，北京 100026

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）在我國育齡婦女中發(fā)生率為6%～10%[1]，在排卵功能障礙性不孕癥婦女中PCOS 發(fā)病率高達50%～70%[2]。因此，針對性選擇促排卵藥物并合理應用成為關鍵治療手段。既往文獻[3]報道以來曲唑（Letrozole，LTZ）為輔助生殖臨床促排卵治療的一線藥物排卵率高但妊娠率低。中西醫(yī)結合治療PCOS 有其獨特的臨床療效[4]。同時，研究[5]顯示檢測卵泡周圍血流能有效預測促排卵治療結果。本研究設計采用LTZ 不同方案比較PCOS 患者促排卵子宮內膜厚度、卵泡周圍血流搏動指數（pulsatility index，PI）、阻力指數（resistance index，RI）、收縮期最大流速（peak systolic velocity，PSV）、舒張末期血流速度（end diastolic velocity，EDV）、周期妊娠率等，探討低劑量阿司匹林聯合調經促孕丸輔助應用于治療PCOS 患者促排卵的臨床價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2018 年9～12 月就治于首都醫(yī)科大學附屬北京婦產醫(yī)院（以下簡稱“我院”）的78 例促排卵指導同房的PCOS 不孕患者為研究對象，按照入院編號奇偶性方法隨機分成試驗組38 例和對照組40 例。依據2003 年歐洲人類生殖和胚胎與美國生殖醫(yī)學學會的（ESHRE/ASRM）鹿特丹專家會議作為PCOS 診斷標準[6]。本研究經我院醫(yī)學倫理委員會批準，所有符合入選標準的研究者均自愿參加并簽定知情同意書。

1.2 納入及排除標準

納入標準：年齡22～30 歲；婚后未有避孕措施，規(guī)律性生活2～5 年未孕；子宮輸卵管碘油造影或腹腔鏡檢查術排除輸卵管因素性不孕，同時男方精液檢查基本正常可按照指導意見促排卵同房；近3 個月內均未使用短效避孕藥等激素類和糖脂代謝類藥物。

排除標準：超聲檢查提示子宮肌瘤位置壓迫內膜；月經期卵巢內有液性暗區(qū)（直徑≥1 cm）；男女性傳播疾病、泌尿生殖系統(tǒng)疾病。

1.3 治療方案

試驗組：月經來潮第5 天口服LTZ 5 mg/d，5 d+調經促孕丸（陜西君碧莎制藥有限公司，批號：X358619），2 次/d，5 g/次，直至排卵當日給予阿司匹林腸溶片（拜耳，德國）100 mg/d，排卵當日停藥。

對照組：月經來潮第5 天口服LTZ 5 mg/d，連續(xù)用藥5 d。對照組促排卵失敗患者下一周期采用試驗組方案干預治療。

月經第10 天經陰道B 超（transvaginal ultrasound，TVS）隔日監(jiān)測雙側卵巢卵泡大小、子宮內膜形態(tài)及厚度。卵泡直徑至少1 個≥14 mm 時連續(xù)監(jiān)測，當優(yōu)勢卵泡直徑（follicle diameter，FD）≥18 mm 或2 個以上FD ≥16 mm 時肌肉注射絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotrophin，HCG，麗珠集團麗珠制藥廠，批號：161210）10 000 U 誘發(fā)排卵，測量優(yōu)勢卵泡周圍血流動力學頻譜，HCG 日注射24～36 h 后指導患者同房，TVS 證實是否排卵，排卵后均給予地屈孕酮（達芙通，雅培，荷蘭）20 mg/d 黃體支持共14 d。14 d后測血β-hCG，陽性判定生化妊娠，排卵后4 周TVS見宮腔內孕囊及原始心管搏動確定臨床妊娠。為了降低測量誤差和日內誤差，所有受試者卵泡監(jiān)測均由同一研究人員上午時段完成。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（）表示，兩組間比較采用t 檢驗或非參數檢驗方法；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較

78 例患者共接受107 個周期的治療?？傊委熤芷跒?～2 個，兩組患者年齡、月經初潮年齡、體重指數、腰臀比、不孕年限差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（）

表1 兩組患者一般資料比較（）

2.2 兩組周期促排卵和妊娠結局比較

試驗組周期排卵率和周期妊娠率均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05），見表2。對照組未妊娠者重新采用試驗組治療方案共29 個周期，其中周期排卵率為93.10%，周期妊娠率為77.50%。對照組更換治療方案后患者周期排卵率、臨床周期妊娠率均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05），見表3。各組均無雙胎妊娠及OHSS 患者發(fā)生。

2.3 兩組卵泡周圍血流的超聲多普勒超聲表現

試驗組優(yōu)勢卵泡周圍血管形成多，探查較易，血管灌注充盈完整，彩色血流信號強且明亮。對照組卵泡周圍血流探查較困難，血流信號稀少，血流束纖細且頻譜連續(xù)性差。見圖1。

2.4 兩組卵泡周圍動脈血流動力學指標比較

試驗組PI、RI、EDV 值明顯小于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05），見表4。對照組未妊娠患者于下一周期采用試驗組治療方案患者29 例，共29 個周期。同一患者更換治療方案前后HCG 日PI、RI、EDV比較，差異有統(tǒng)計學意義（P <0.05），見表5。

表2 兩組患者周期促排卵和妊娠結局比較

表3 對照組更換治療方案前后臨床結局比較

圖1 兩組卵泡周圍血流分布情況

表4 兩組注射HCG 日卵泡周圍動脈相關血流參數比較（）

表4 兩組注射HCG 日卵泡周圍動脈相關血流參數比較（）

注：與對照組比較，*P <0.05，HCG：人絨毛膜促性腺激素；PI：搏動指數；RI：阻力指數；PSV：收縮期最大流速；EDV：舒張末期血流速度

3 討論

PCOS 患者妊娠成功的關鍵就是要有成熟高質量的卵子[8]。本課題組在前期研究中將卵泡血流與妊娠結局進行了比較，發(fā)現在妊娠組卵泡血流速度顯著升高，RI 指數顯著降低。RI 是頻譜分析的重要指標，間接反映了局部組織血供情況，其值越低，表示血供越豐富。因此卵泡血流參數評價是預測妊娠結局的有效指標[9]。Palomba 等[10]在評價不孕患者控制性超促排卵周期卵泡發(fā)育成熟研究中表明，當RI2.02 時患者受精率、卵裂率、MⅡ卵細胞數及周期妊娠率均顯著增高。充分證實了注射HCG 日結合TVS 檢測優(yōu)勢卵泡周圍血流RI、S/D（PSV、EDV）等血流動力學參數可綜合評價卵子質量、成熟度及妊娠結局。經陰道彩色多普勒超聲血流顯像能夠滿意地顯示女性盆腔血流，方法簡便、快捷、無痛苦，可以代替測量卵泡大小判斷卵泡成熟的傳統(tǒng)方法[11]。血流動力學指數PI、RI、PSV、EDV 均可直接讀取。研究[12-13]發(fā)現排卵期有功能一側的卵巢動脈PI 也最低，PI 值變化與卵泡大小、排卵期雌二醇水平峰值呈負相關。RI 和PI 值越低，說明有越多的血流供應優(yōu)勢卵泡，提出將卵泡周圍血流參數作為評價PCOS 助孕促排卵治療預測妊娠結局的有效指標。

PCOS 患者不僅存在排卵障礙，而且應用促排卵藥物可使子宮內膜中MMP 基因表達含量下降，引起子宮內膜容受性下降，因此充分重視內膜的發(fā)育才能有效降低流產率。低劑量阿司匹林（50～100 mg）在可增加子宮和卵巢的血流，促進子宮內膜發(fā)育，改善子宮內膜的容受狀態(tài)[14]。中醫(yī)認為，腎虛是排卵障礙基本病機，調經促孕丸通過壯陽滋肝補腎，養(yǎng)血調經，促進卵泡發(fā)育，利于成熟卵泡按時排出、及時受孕[15-16]。

表5 對照組更換治療方案前后卵泡周圍動脈血流參數比較（）

表5 對照組更換治療方案前后卵泡周圍動脈血流參數比較（）

注：與更換方案前比較，*P <0.05。PI：搏動指數；RI：阻力指數；PSV：收縮期最大流速；EDV：舒張末期血流速度

本研究采用低劑量阿司匹林聯合調經促孕丸治療PCOS 引起的排卵障礙性不孕，與單獨應用西藥促排卵比較，中、西藥聯合優(yōu)勢互補，同時聯合調經促孕丸使其具有良好的調節(jié)女性內分泌水平的功能，無毒副作用、無依賴性，可改善生殖系統(tǒng)的微循環(huán)，從而促進卵泡發(fā)育成熟和順利排卵，改善黃體功能，最終提高妊娠率。低劑量阿司匹林聯合中西藥治療排卵障礙性PCOS 不孕患者優(yōu)勢明顯，安全可靠，高于常規(guī)西藥治療。

兩組促排卵治療更傾向于單卵泡發(fā)育，這與多數相關研究報道相一致[17]，均無雙胎妊娠及OHSS 出現，但兩組臨床妊娠率均高于以往文獻報道[18-20]，今后需要進一步擴大樣本量、擴充臨床資料進一步分析證實。