趙 越 程姣姣

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦科內(nèi)分泌科，北京 100026

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）在我國(guó)育齡婦女中發(fā)生率為6%～10%[1]，在排卵功能障礙性不孕癥婦女中PCOS 發(fā)病率高達(dá)50%～70%[2]。因此，針對(duì)性選擇促排卵藥物并合理應(yīng)用成為關(guān)鍵治療手段。既往文獻(xiàn)[3]報(bào)道以來(lái)曲唑（Letrozole，LTZ）為輔助生殖臨床促排卵治療的一線(xiàn)藥物排卵率高但妊娠率低。中西醫(yī)結(jié)合治療PCOS 有其獨(dú)特的臨床療效[4]。同時(shí)，研究[5]顯示檢測(cè)卵泡周?chē)髂苡行ьA(yù)測(cè)促排卵治療結(jié)果。本研究設(shè)計(jì)采用LTZ 不同方案比較PCOS 患者促排卵子宮內(nèi)膜厚度、卵泡周?chē)鞑珓?dòng)指數(shù)（pulsatility index，PI）、阻力指數(shù)（resistance index，RI）、收縮期最大流速（peak systolic velocity，PSV）、舒張末期血流速度（end diastolic velocity，EDV）、周期妊娠率等，探討低劑量阿司匹林聯(lián)合調(diào)經(jīng)促孕丸輔助應(yīng)用于治療PCOS 患者促排卵的臨床價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2018 年9～12 月就治于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“我院”）的78 例促排卵指導(dǎo)同房的PCOS 不孕患者為研究對(duì)象，按照入院編號(hào)奇偶性方法隨機(jī)分成試驗(yàn)組38 例和對(duì)照組40 例。依據(jù)2003 年歐洲人類(lèi)生殖和胚胎與美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)的（ESHRE/ASRM）鹿特丹專(zhuān)家會(huì)議作為PCOS 診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有符合入選標(biāo)準(zhǔn)的研究者均自愿參加并簽定知情同意書(shū)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡22～30 歲；婚后未有避孕措施，規(guī)律性生活2～5 年未孕；子宮輸卵管碘油造影或腹腔鏡檢查術(shù)排除輸卵管因素性不孕，同時(shí)男方精液檢查基本正?？砂凑罩笇?dǎo)意見(jiàn)促排卵同房；近3 個(gè)月內(nèi)均未使用短效避孕藥等激素類(lèi)和糖脂代謝類(lèi)藥物。

排除標(biāo)準(zhǔn)：超聲檢查提示子宮肌瘤位置壓迫內(nèi)膜；月經(jīng)期卵巢內(nèi)有液性暗區(qū)（直徑≥1 cm）；男女性傳播疾病、泌尿生殖系統(tǒng)疾病。

1.3 治療方案

試驗(yàn)組：月經(jīng)來(lái)潮第5 天口服LTZ 5 mg/d，5 d+調(diào)經(jīng)促孕丸（陜西君碧莎制藥有限公司，批號(hào)：X358619），2 次/d，5 g/次，直至排卵當(dāng)日給予阿司匹林腸溶片（拜耳，德國(guó)）100 mg/d，排卵當(dāng)日停藥。

對(duì)照組：月經(jīng)來(lái)潮第5 天口服LTZ 5 mg/d，連續(xù)用藥5 d。對(duì)照組促排卵失敗患者下一周期采用試驗(yàn)組方案干預(yù)治療。

月經(jīng)第10 天經(jīng)陰道B 超（transvaginal ultrasound，TVS）隔日監(jiān)測(cè)雙側(cè)卵巢卵泡大小、子宮內(nèi)膜形態(tài)及厚度。卵泡直徑至少1 個(gè)≥14 mm 時(shí)連續(xù)監(jiān)測(cè)，當(dāng)優(yōu)勢(shì)卵泡直徑（follicle diameter，F(xiàn)D）≥18 mm 或2 個(gè)以上FD ≥16 mm 時(shí)肌肉注射絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotrophin，HCG，麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，批號(hào)：161210）10 000 U 誘發(fā)排卵，測(cè)量?jī)?yōu)勢(shì)卵泡周?chē)鲃?dòng)力學(xué)頻譜，HCG 日注射24～36 h 后指導(dǎo)患者同房，TVS 證實(shí)是否排卵，排卵后均給予地屈孕酮（達(dá)芙通，雅培，荷蘭）20 mg/d 黃體支持共14 d。14 d后測(cè)血β-hCG，陽(yáng)性判定生化妊娠，排卵后4 周TVS見(jiàn)宮腔內(nèi)孕囊及原始心管搏動(dòng)確定臨床妊娠。為了降低測(cè)量誤差和日內(nèi)誤差，所有受試者卵泡監(jiān)測(cè)均由同一研究人員上午時(shí)段完成。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)或非參數(shù)檢驗(yàn)方法；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較

78 例患者共接受107 個(gè)周期的治療。總治療周期為1～2 個(gè)，兩組患者年齡、月經(jīng)初潮年齡、體重指數(shù)、腰臀比、不孕年限差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較（）

表1 兩組患者一般資料比較（）

2.2 兩組周期促排卵和妊娠結(jié)局比較

試驗(yàn)組周期排卵率和周期妊娠率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），見(jiàn)表2。對(duì)照組未妊娠者重新采用試驗(yàn)組治療方案共29 個(gè)周期，其中周期排卵率為93.10%，周期妊娠率為77.50%。對(duì)照組更換治療方案后患者周期排卵率、臨床周期妊娠率均明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），見(jiàn)表3。各組均無(wú)雙胎妊娠及OHSS 患者發(fā)生。

2.3 兩組卵泡周?chē)鞯某暥嗥绽粘暠憩F(xiàn)

試驗(yàn)組優(yōu)勢(shì)卵泡周?chē)苄纬啥?，探查較易，血管灌注充盈完整，彩色血流信號(hào)強(qiáng)且明亮。對(duì)照組卵泡周?chē)魈讲檩^困難，血流信號(hào)稀少，血流束纖細(xì)且頻譜連續(xù)性差。見(jiàn)圖1。

2.4 兩組卵泡周?chē)鷦?dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較

試驗(yàn)組PI、RI、EDV 值明顯小于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），見(jiàn)表4。對(duì)照組未妊娠患者于下一周期采用試驗(yàn)組治療方案患者29 例，共29 個(gè)周期。同一患者更換治療方案前后HCG 日PI、RI、EDV比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P <0.05），見(jiàn)表5。

表2 兩組患者周期促排卵和妊娠結(jié)局比較

表3 對(duì)照組更換治療方案前后臨床結(jié)局比較

圖1 兩組卵泡周?chē)鞣植记闆r

表4 兩組注射HCG 日卵泡周?chē)鷦?dòng)脈相關(guān)血流參數(shù)比較（）

表4 兩組注射HCG 日卵泡周?chē)鷦?dòng)脈相關(guān)血流參數(shù)比較（）

注：與對(duì)照組比較，*P <0.05，HCG：人絨毛膜促性腺激素；PI：搏動(dòng)指數(shù)；RI：阻力指數(shù)；PSV：收縮期最大流速；EDV：舒張末期血流速度

3 討論

PCOS 患者妊娠成功的關(guān)鍵就是要有成熟高質(zhì)量的卵子[8]。本課題組在前期研究中將卵泡血流與妊娠結(jié)局進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)在妊娠組卵泡血流速度顯著升高，RI 指數(shù)顯著降低。RI 是頻譜分析的重要指標(biāo)，間接反映了局部組織血供情況，其值越低，表示血供越豐富。因此卵泡血流參數(shù)評(píng)價(jià)是預(yù)測(cè)妊娠結(jié)局的有效指標(biāo)[9]。Palomba 等[10]在評(píng)價(jià)不孕患者控制性超促排卵周期卵泡發(fā)育成熟研究中表明，當(dāng)RI2.02 時(shí)患者受精率、卵裂率、MⅡ卵細(xì)胞數(shù)及周期妊娠率均顯著增高。充分證實(shí)了注射HCG 日結(jié)合TVS 檢測(cè)優(yōu)勢(shì)卵泡周?chē)鱎I、S/D（PSV、EDV）等血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)可綜合評(píng)價(jià)卵子質(zhì)量、成熟度及妊娠結(jié)局。經(jīng)陰道彩色多普勒超聲血流顯像能夠滿(mǎn)意地顯示女性盆腔血流，方法簡(jiǎn)便、快捷、無(wú)痛苦，可以代替測(cè)量卵泡大小判斷卵泡成熟的傳統(tǒng)方法[11]。血流動(dòng)力學(xué)指數(shù)PI、RI、PSV、EDV 均可直接讀取。研究[12-13]發(fā)現(xiàn)排卵期有功能一側(cè)的卵巢動(dòng)脈PI 也最低，PI 值變化與卵泡大小、排卵期雌二醇水平峰值呈負(fù)相關(guān)。RI 和PI 值越低，說(shuō)明有越多的血流供應(yīng)優(yōu)勢(shì)卵泡，提出將卵泡周?chē)鲄?shù)作為評(píng)價(jià)PCOS 助孕促排卵治療預(yù)測(cè)妊娠結(jié)局的有效指標(biāo)。

PCOS 患者不僅存在排卵障礙，而且應(yīng)用促排卵藥物可使子宮內(nèi)膜中MMP 基因表達(dá)含量下降，引起子宮內(nèi)膜容受性下降，因此充分重視內(nèi)膜的發(fā)育才能有效降低流產(chǎn)率。低劑量阿司匹林（50～100 mg）在可增加子宮和卵巢的血流，促進(jìn)子宮內(nèi)膜發(fā)育，改善子宮內(nèi)膜的容受狀態(tài)[14]。中醫(yī)認(rèn)為，腎虛是排卵障礙基本病機(jī)，調(diào)經(jīng)促孕丸通過(guò)壯陽(yáng)滋肝補(bǔ)腎，養(yǎng)血調(diào)經(jīng)，促進(jìn)卵泡發(fā)育，利于成熟卵泡按時(shí)排出、及時(shí)受孕[15-16]。

表5 對(duì)照組更換治療方案前后卵泡周?chē)鷦?dòng)脈血流參數(shù)比較（）

表5 對(duì)照組更換治療方案前后卵泡周?chē)鷦?dòng)脈血流參數(shù)比較（）

注：與更換方案前比較，*P <0.05。PI：搏動(dòng)指數(shù)；RI：阻力指數(shù)；PSV：收縮期最大流速；EDV：舒張末期血流速度

本研究采用低劑量阿司匹林聯(lián)合調(diào)經(jīng)促孕丸治療PCOS 引起的排卵障礙性不孕，與單獨(dú)應(yīng)用西藥促排卵比較，中、西藥聯(lián)合優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，同時(shí)聯(lián)合調(diào)經(jīng)促孕丸使其具有良好的調(diào)節(jié)女性?xún)?nèi)分泌水平的功能，無(wú)毒副作用、無(wú)依賴(lài)性，可改善生殖系統(tǒng)的微循環(huán)，從而促進(jìn)卵泡發(fā)育成熟和順利排卵，改善黃體功能，最終提高妊娠率。低劑量阿司匹林聯(lián)合中西藥治療排卵障礙性PCOS 不孕患者優(yōu)勢(shì)明顯，安全可靠，高于常規(guī)西藥治療。

兩組促排卵治療更傾向于單卵泡發(fā)育，這與多數(shù)相關(guān)研究報(bào)道相一致[17]，均無(wú)雙胎妊娠及OHSS 出現(xiàn)，但兩組臨床妊娠率均高于以往文獻(xiàn)報(bào)道[18-20]，今后需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量、擴(kuò)充臨床資料進(jìn)一步分析證實(shí)。