王雅娟 劉玉潔 段紅莉 張 娟

河北省唐山市中醫(yī)醫(yī)院腦病科，河北唐山 063000

卒中后抑郁癥（PSD）是卒中后常見(jiàn)并發(fā)癥，如診治不及時(shí)，會(huì)使得這類(lèi)患者的復(fù)發(fā)率、致殘率、病死率居高不下[1]。目前西醫(yī)在PSD 的臨床治療主要以藥物為主，其目的在于迅速緩解抑郁癥狀、改善生活質(zhì)量及防止復(fù)發(fā)。黃連溫膽湯是由唐·孫思邈《千金要方》中的經(jīng)方-溫膽湯化裁而來(lái)，有理氣化痰、清熱燥濕之效，適用于痰熱內(nèi)擾型PSD 等卒中后精神障礙[2]。本研究通過(guò)觀察黃連溫膽湯加味輔助治療PSD 的臨床效果，以期指導(dǎo)PSD 的臨床用藥?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年6 月～2018 年12 月唐山市中醫(yī)醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“我院”）收治的96 例PSD 患者，本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。其中男57 例，女39 例；年齡47～75 歲，平均（59.5±6.4）歲；卒中類(lèi)型：腦梗死71 例，腦出血25 例；梗死部位：左半腦67 例，右半腦29 例；PSD 病程1～15 個(gè)月，平均（7.3±2.2）個(gè)月。采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分成觀察組和對(duì)照組，每組48 例。其中觀察組：男27 例，女21 例；年齡47～74 歲，平 均（59.2±6.2）歲；卒中類(lèi)型包括腦梗死36 例，腦出血12 例；梗死部位包括左半腦35 例，右半腦13 例；PSD 病程1～14 個(gè)月，平均（7.0±2.1）個(gè)月。對(duì)照組：男30 例，女18 例；年齡47～75 歲，平均（59.9±6.5）歲；卒中類(lèi)型包括腦梗死36 例，腦出血12 例；梗死部位包括左半腦32 例，右半腦16 例；PSD 病程1～15 個(gè)月，平均（7.5±2.3）個(gè)月。兩組基線(xiàn)資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。

1.1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) PSD 的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)滿(mǎn)足《卒中后抑郁臨床實(shí)踐的中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》[3]中制訂的有關(guān)內(nèi)容。

1.1.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照文獻(xiàn)[4]制訂PSD 痰熱內(nèi)擾證的中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)，即主證：精神抑郁、胸悶脅脹、口苦心煩、急躁易怒。兼癥：嘔惡吐痰、頭痛、言語(yǔ)雜亂、失眠多夢(mèng)、驚悸不安。舌脈象：舌質(zhì)紅、苔黃膩、脈弦滑。具備主證+兼癥兩項(xiàng)，參考舌脈象，即可辨證。

1.1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合PSD 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)和西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～75 歲；③單發(fā)性卒中，病情穩(wěn)定，神志清醒，吞咽及語(yǔ)言功能正常；④患者及其家屬簽訂知情同意書(shū)；⑦17 項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評(píng)分≥7 分。

1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并活動(dòng)性顱內(nèi)出血或有癲癇癥病史者；②依從性較差或無(wú)法完成量表調(diào)查者；③確診為難治性抑郁、抑郁癥狀遷延難治或復(fù)發(fā)性抑郁者；④肝腎功能不全；⑤入組前近3 個(gè)月內(nèi)有鎮(zhèn)靜催眠類(lèi)、抗抑郁類(lèi)藥物或中醫(yī)中藥等相關(guān)治療史；⑥有藥物過(guò)敏史者；⑦伴有精神病性癥狀；⑧合并嚴(yán)重慢性病者；⑨伴有自殺風(fēng)險(xiǎn)者；⑩有腦部手術(shù)史；?過(guò)敏體質(zhì)者。

1.2 治療方法

每位患者均給予相同的非藥物治療，包括康復(fù)訓(xùn)練、健康教育、心理支持等。對(duì)照組：口服鹽酸舍曲林片（輝瑞制藥，規(guī)格50 mg/片，產(chǎn)品批號(hào)：170305）治療，1 片/次，1 次/d，晚間頓服。觀察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合黃連溫膽湯加味治療，具體包括①基礎(chǔ)方：黃連、甘草炙各6 g，半夏、陳皮、枳實(shí)、竹茹各10 g，茯苓15 g，生姜2 片；②隨證加味：脅肋脹滿(mǎn)疼痛較甚者，加郁金10 g、合歡皮30 g；胸脅刺痛，舌質(zhì)有瘀斑、瘀點(diǎn)者，加丹參30 g；心悸失眠、舌紅少苔者，加茯神30 g、龍齒40 g；陽(yáng)虛肝旺者，加生龍牡30 g；痰濕重者，加石菖蒲、遠(yuǎn)志各10 g；大便溏者，茯苓增至30 g；③煎服方法：1 劑/d，加1000 mL 水，煎至400 mL，早晚2 次溫服。療程8 周。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

①療效判定標(biāo)準(zhǔn)[5]：以治療前后HAMD 評(píng)分的減分率作為療效指數(shù)（N），N=（治療前后HAMD 評(píng)分差/治療前HAMD 評(píng)分）×100%。完全緩解：N≥95%；部分緩解：50%≤N＜95%；無(wú)效：N＜50%?？傆行?（完全緩解+部分緩解）/總例數(shù)×100%。②HAMD[6]：總分0～52 分，分值越高則PSD 患者抑郁癥狀越重；正常：HAMD 評(píng)分＜7 分、輕度抑郁：7≤HAMD 評(píng)分≤17 分、中度抑郁：17＜HAMD 評(píng)分≤24 分、重度抑郁：HAMD評(píng)分＞24 分。③Zung 抑郁自評(píng)量表（SDS）[7]：總粗分20～80 分，換算為標(biāo)準(zhǔn)分25～100 分，得分越高則PSD 患者抑郁程度越重；無(wú)抑郁：標(biāo)準(zhǔn)分＜50 分、輕度抑郁：50≤標(biāo)準(zhǔn)分≤59 分、中度抑郁：60≤標(biāo)準(zhǔn)分≤69 分、重度抑郁：標(biāo)準(zhǔn)分≥70 分。④簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查（MMSE）[8]：總分0～30 分，分?jǐn)?shù)越高則PSD 患者認(rèn)知功能越佳；正常：MMSE 評(píng)分≥27 分、輕度認(rèn)知功能障礙：21≤MMSE 評(píng)分≤26 分、中度認(rèn)知功能障礙：10≤MMSE評(píng)分≤20 分、重度認(rèn)知功能障礙：MMSE評(píng)分≤9 分。⑤參照文獻(xiàn)[9,10]制訂匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）及改良Barthel 指數(shù)（MBI）：PSQI 共包括焦慮、害怕、認(rèn)知功能、失眠、緊張等14 個(gè)項(xiàng)目，總分0～56 分，評(píng)分越高表明患者焦慮癥狀越嚴(yán)重。MBI：記0～100 分，分?jǐn)?shù)越高提示患者日常生活活動(dòng)能力越好。⑥腦神經(jīng)代謝物水平檢測(cè)：采用高效液相色譜法（上海寶曼生物）測(cè)定腦神經(jīng)代謝物[去甲腎上腺素（NE）、多巴胺（DA）、5-羥色胺（5-HT）、5-羥吲哚乙酸（5-HIAA）、3,4-二羥基苯乙酸（DOPAC）、高香草酸（HVA）]水平，操作按說(shuō)明書(shū)，并計(jì)算5-HT/5-HIAA、DOPAC/HVA比值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組（P ＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較（例）

2.2 兩組抑郁相關(guān)量表評(píng)分比較

治療后，兩組HAMD 評(píng)分和SDS 評(píng)分均較治療前顯著降低（P ＜0.05）；但與對(duì)照組比較，觀察組明顯改善（P ＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組抑郁相關(guān)量表評(píng)分比較（分，）

表2 兩組抑郁相關(guān)量表評(píng)分比較（分，）

注：HAMD：漢密爾頓抑郁量表；SDS：Zung 抑郁自評(píng)量表

2.3 兩組MMSE、PSQI、MBI 評(píng)分比較

治療后，兩組MMSE、MBI 評(píng)分均較治療前顯著升高（P ＜0.05），PSQI 評(píng)分顯著減低（P ＜0.05）；但與治療組比較，觀察組明顯改善（P ＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組MMSE、PSQI、MBI 評(píng)分比較（分，）

表3 兩組MMSE、PSQI、MBI 評(píng)分比較（分，）

注：與對(duì)照組治療后比較，*P ＜0.05。MMSE：簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查；PSQI：匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)；MBI：改良Barthel 指數(shù)

2.4 兩組腦神經(jīng)代謝物水平比較

治療后，兩組血清NE、DA 濃度及5-HT/5-HIAA、DOPAC/HVA 比值均較治療前顯著增高（P ＜0.05），但與對(duì)照組比較，觀察組改善效果更明顯（P ＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組腦神經(jīng)代謝物水平比較（）

表4 兩組腦神經(jīng)代謝物水平比較（）

注：與對(duì)照組治療后比較，*P ＜0.05。NE：去甲腎上腺素；DA：多巴胺；5-HT/5-HIAA：5-羥色胺與5-羥吲哚乙酸的比值；DOPAC/HVA：3,4-二羥基苯乙酸與高香草酸的比值

3 討論

PSD 屬器質(zhì)性精神障礙，患者臨床表現(xiàn)呈多樣性，截至目前，此類(lèi)情感障礙綜合征的發(fā)生機(jī)制尚不清楚。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為PSD 的發(fā)病與遺傳因素（如5-HT 受體2C 基因）、腦內(nèi)胺類(lèi)遞質(zhì)（如5-HT、NE 等）失衡、社會(huì)心理因素、其他因素（包括女性、高齡）等密切相關(guān)。

中醫(yī)認(rèn)為PSD 乃“氣郁、痰滯、火盛、濕阻”等諸因相互影響、交互為患?；颊咦渲泻笄橹静皇妫灾赂问l達(dá)，因而成病。同時(shí)肝氣橫逆易致胃失和降，肝氣郁結(jié)又可致血瘀，而肝郁乘脾則蘊(yùn)濕生痰、痰瘀互阻，加劇氣機(jī)郁滯，致使氣郁不舒更甚；另外肝郁抑脾，營(yíng)血漸耗，心神失養(yǎng)，則心神不安[11-14]。因此其治法宜偏重“理氣、化痰、降火、祛濕”，故施以黃連溫膽湯加味。方中黃連苦寒清熱，燥濕瀉火，為君藥；半夏辛溫燥濕、化痰和胃，陳皮理氣燥濕化痰，枳實(shí)行氣消痰，共為臣藥；竹茹清熱化痰、除煩止嘔，茯苓健脾寧心、利水滲濕，生姜解表散寒、溫中化痰，共為佐藥；使以甘草調(diào)和全方?？v觀此方能共奏疏理氣機(jī)、通利三焦、調(diào)和脾胃、清熱化濕、化痰降火之效，緊扣PSD 痰熱內(nèi)擾證的病機(jī)之要點(diǎn)。此外本研究臨證時(shí)隨癥加減，依據(jù)臨床癥狀以切合不同患者的臨床需要。

藥理研究[15]表明黃連溫膽湯主要可通過(guò)抗焦慮、協(xié)調(diào)大腦興奮與抑制過(guò)程、松弛中樞性肌肉等多元化的途徑，起到鎮(zhèn)靜催眠的作用。張麗萍等[16]報(bào)道亦指出加味溫膽湯可能通過(guò)抑制抑郁大鼠模型海馬神經(jīng)細(xì)胞鈣離子（Ca2+）大量?jī)?nèi)流，以防其超載，進(jìn)而改善神經(jīng)可塑性，最終實(shí)現(xiàn)抗抑郁作用。既往研究[17-20]發(fā)現(xiàn)PSD 會(huì)加重病人認(rèn)知功能損傷，且不利于日常生活能力的康復(fù)，而及時(shí)有效的康復(fù)訓(xùn)練和抗抑郁治療有助于提高患者認(rèn)知功能和日常生活能力。抑郁癥患者5-HT 系統(tǒng)和DA 系統(tǒng)異常還表現(xiàn)為機(jī)體5-HT 代謝增加，而5-HIAA 是5-HT 的代謝產(chǎn)物，因此體內(nèi)5-HT/5-HIAA 比值降低；DOPAC、HVA 則分別是DA的代謝中間產(chǎn)物和終產(chǎn)物，在抑郁癥患者血中DOPAC略有下降，HVA 明顯升高，故而DOPAC/HVA 比值亦降低[21]。本研究結(jié)果提示使用黃連溫膽湯加味輔助治療PSD 在糾正患者腦神經(jīng)代謝物異常方面的優(yōu)勢(shì)突出。

綜上所述，黃連溫膽湯加味治療PSD 能明顯緩解患者抑郁癥狀，提高認(rèn)知功能及日常生活能力，改善睡眠質(zhì)量，整體療效確切，其作用機(jī)制可能與其顯著糾正患者腦神經(jīng)代謝物紊亂有關(guān)。