文圖/《中國醫(yī)藥導(dǎo)報》主筆 潘 鋒

“中國卒中學(xué)會第五屆學(xué)術(shù)年會暨天壇國際腦血管病會議2019”日前在北京舉行。大會主席、中國卒中學(xué)會會長、中國科學(xué)院院士趙繼宗教授在開幕致辭中說，五年來中國卒中學(xué)會發(fā)展了數(shù)十個分會，會員超過10 000人，組織編寫了《中國腦血管疾病臨床管理指南》，開發(fā)了腦血管病人工智能和影像診斷系統(tǒng)，提出的“腦心同治”理念正在逐步得到實現(xiàn)。

中國卒中學(xué)會腦血管病高危人群管理分會主任委員、鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腦血管病醫(yī)院院長許予明教授在題為“阿司匹林一級預(yù)防爭議與實踐”的報告中強調(diào)，腦血管病一級預(yù)防至關(guān)重要，可有效降低發(fā)病率，科學(xué)規(guī)范應(yīng)用阿司匹林仍是一級預(yù)防重要舉措。

阿司匹林一級預(yù)防研究結(jié)論不一致

許予明教授說，中國是卒中大國，卒中所帶來的疾病負擔(dān)日益加重，中國人群總體的終身卒中風(fēng)險和男性卒中風(fēng)險分別高達39.3%和41.1%，均居全球首位。2016 年全球疾病負擔(dān)研究（GBD）數(shù)據(jù)顯示，全球1370 萬人新發(fā)生卒中，中國占40%為55 萬人；全球550 萬人因卒中死亡，其中中國占1/3 為179 萬人。過去的40 年歐美發(fā)達國家通過開展心腦血管病綜合防控，積極控制危險因素，踐行全人群策略和高危人群策略，心腦血管病死亡率降低了一半。2016 年美國預(yù)防服務(wù)工作組發(fā)表了阿司匹林用于心血管疾?。–VD）的一級預(yù)防推薦聲明，推薦對于50 歲到59 歲人群，如果10 年CVD 風(fēng)險超過10%且出血風(fēng)險不高，預(yù)期壽命10 年以上且愿意每日服用小劑量阿司匹林至少10 年，建議服用小劑量阿司匹林，作為CVD 和結(jié)直腸癌（CRC）的一級預(yù)防。

許予明教授做學(xué)術(shù)報告

許予明教授介紹，阿司匹林用于心腦血管病一級預(yù)防已得到多個循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持。

1988 年發(fā)表的英國BMD 研究，平均隨訪5.8 年，結(jié)果顯示阿司匹林降低短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）發(fā)生，增加胃潰瘍發(fā)生，非顱內(nèi)出血事件、卒中或心肌梗死相關(guān)死亡無差異。1989 年美國PHS研究顯示，阿司匹林組首次心梗風(fēng)險下降44%，但卒中風(fēng)險阿司匹林組與安慰劑組無顯著差異。阿司匹林組增加出血事件風(fēng)險，并不能降低心腦血管病死亡率。1998年HOT 研究入組了來自26 個國家的18 790 例高血壓患者，平均隨訪時間3.8 年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血壓控制良好的患者主要心腦血管事件風(fēng)險顯著降低15%，同時，使患者心肌梗死風(fēng)險顯著下降36%，但不能降低卒中風(fēng)險，阿司匹林組增加非致死性嚴(yán)重出血事件以及少量出血事件。

1998 年發(fā)表的英國TPT 研究，平均隨訪6.4 年，結(jié)果阿司匹林組總的缺血性心臟病風(fēng)險下降20%，但是卒中無獲益。2001 年意大利PPP 研究，平均隨訪3.6 年，結(jié)果阿司匹林組心腦血管事件發(fā)生降低23%，心腦血管死亡降低43%。2003 年包含5 項臨床試驗的阿司匹林一級預(yù)防薈萃分析研究顯示，阿司匹林可以使非致死性心肌梗死下降32%，主要血管事件下降15%。

許予明教授說，盡管全球超過30 個國家批準(zhǔn)和地區(qū)批準(zhǔn)阿司匹林可用于心腦血管事件的一級預(yù)防，但近年來阿司匹林應(yīng)用于心腦血管病一級預(yù)防的爭議不斷。2018 年阿司匹林用于心腦血管病一級預(yù)防 的ASCEND 研 究、ARRIVE 研究、ASPREE 研究結(jié)果，均不支持阿司匹林用于一級預(yù)防，阿司匹林是否“走下神壇”的爭議聲再起。

2005 年美國WHS 研究顯示，阿司匹林降低健康女性首次卒中風(fēng)險，同時增加出血事件。2008 年日本JPAD 研究納入了2539 例無動脈粥樣硬化性疾病的糖尿病患者，平均隨訪4.4 年，結(jié)果顯示阿司匹林不能降低2 型糖尿病血管事件發(fā)生。2009 年國際抗栓試驗聯(lián)盟對6 個一級試驗進行了薈萃分析，共納入95 000 例患者，結(jié)論是阿司匹林可降低主要冠脈事件、所有的嚴(yán)重血管事件發(fā)生率，但不能降低卒中發(fā)生率。2010 年發(fā)表的“英國阿司匹林無癥狀動脈粥樣硬化試驗”（AAA），平均隨訪8.2年，結(jié)果顯示主要終點事件無統(tǒng)計學(xué)差異，阿司匹林對卒中無獲益，阿司匹林并不顯著增加出血等不良事件。

2011 年納入9 項臨床試驗的阿司匹林一級預(yù)防薈萃分析發(fā)現(xiàn)，阿司匹林全面降低CVD 事件風(fēng)險，心肌梗死下降17%、缺血性腦卒中下降14%、主要心血管事件下降12%、全因死亡下降6%。但同時增加各種出血風(fēng)險，如出血性卒中、消化道出血等，出血事件可能抵消阿司匹林的獲益。2014 年日本發(fā)布JPPP 研究結(jié)果，該研究雖然顯示出阿司匹林在一級預(yù)防上可帶來極大獲益，使患者非致命性心肌梗死風(fēng)險顯著下降47%，TIA 風(fēng)險顯著下降43%，但同時阿司匹林顯著增加胃腸道不適等不良事件的發(fā)生，出血事件抵消了獲益所帶來的正面影響。

2018 年平均隨訪5 年的ARRIVE 研究完成，結(jié)果阿司匹林未顯著降低主要終點事件和次要終點事件風(fēng)險。阿司匹林增加消化道出血風(fēng)險，多為輕微事件，在臨床上可防可控。2018 年ASPREE 研究顯示，阿司匹林顯著增加嚴(yán)重出血事件、顱內(nèi)出血、上消化道出血發(fā)生率。2018 年英國ASCEND 試驗研究結(jié)果發(fā)布，該研究共入組15 480 例糖尿病患者，平均隨訪7.4 年。結(jié)果顯示，阿司匹林顯著降低糖尿病患者嚴(yán)重血管事件12%，但也顯著增加出血風(fēng)險，其中大部分為消化道出血。

充分評估阿司匹林使用風(fēng)險

許予明教授強調(diào)，心腦血管病一級預(yù)防至關(guān)重要，可有效降低心腦血管病事件發(fā)生。

《2015 年中國腦血管病一級預(yù)防指南》指出，減少腦血管病經(jīng)濟負擔(dān)的最佳途徑是預(yù)防，特別應(yīng)強調(diào)一級預(yù)防，即針對腦血管病危險因素積極地進行早期干預(yù)，預(yù)防和減少卒中發(fā)生?！赌X血管病高危人群危險因素管理指南》（簡稱“新指南”）認為，減少腦血管病危害的最有效方法是，大力加強和重視疾病發(fā)生前的一級預(yù)防，即針對腦血管病的危險因素積極進行早期干預(yù)，努力減少卒中等腦血管病發(fā)生。因此，聚焦卒中主要可控危險因素，積極做好一級預(yù)防對減少腦血管病危害意義重大。

一項對2013 年全球疾病負擔(dān)的系統(tǒng)研究，分析了188 個國家卒中負擔(dān)及其危險因素，結(jié)果顯示，高血壓在卒中危險因素排行榜中高居第一位，中國73%的卒中負擔(dān)與高血壓相關(guān)。中國50 萬人群研究顯示，隨著血壓升高卒中風(fēng)險顯著增加。收縮壓120 mmHg 至180 mmHg 范圍時，收縮壓水平每升高10 mmHg，缺血性卒中風(fēng)險增加30%，出血性卒中風(fēng)險增加68%。新指南推薦應(yīng)重視血壓等篩查，早發(fā)現(xiàn)早干預(yù)。新指南建議常規(guī)進行人群血壓篩查，并對高血壓給予適當(dāng)治療，包括改善生活方式和藥物治療。對于高血壓前期人群，建議每年進行血壓復(fù)查和高血壓相關(guān)健康體檢。

對于在臨床上應(yīng)該如何正確使用阿司匹林，許予明教授認為，首先要充分評估獲益與風(fēng)險，使用心腦血管病發(fā)生風(fēng)險評估工具，識別卒中高風(fēng)險人群和可能從干預(yù)治療中獲益的人群，對高危個體要充分考慮出血風(fēng)險。第二要嚴(yán)格遵循指南及指導(dǎo)規(guī)范?！吨袊X卒中一級預(yù)防指導(dǎo)規(guī)范2015 版》推薦，對于心腦血管病高危人群，即10年心腦血管病發(fā)生率超過10%，推薦使用阿司匹林作為一級預(yù)防，包括但不限于卒中；對于卒中低危人群不推薦使用阿司匹林作為卒中一級預(yù)防用藥。對于慢性腎臟病患者可考慮服用阿司匹林來預(yù)防首次卒中發(fā)生，但并不適用于嚴(yán)重的腎病患者。2019 年《ACC/AHA 心血管疾病一級預(yù)防指南》 推薦，對于有較高ASCVD 風(fēng)險但出血風(fēng)險不高的40 歲到70 歲人群，可考慮每天口服75 mg 至100 mg 小劑量阿司匹林，用于ASCVD 的一級預(yù)防；對于年齡70 歲以上的成年人，小劑量阿司匹林不應(yīng)常規(guī)用于ASCVD 一級預(yù)防；對于出血風(fēng)險增加的成年人，無論年齡多大，小劑量阿司匹林都不應(yīng)用于一級預(yù)防。

“科學(xué)規(guī)范使用阿司匹林仍是一級預(yù)防重要舉措，使用阿司匹林前應(yīng)充分評估10 年ASCVD 發(fā)生風(fēng)險和出血風(fēng)險，權(quán)衡利弊，個體化選擇。”許予明教授說。

降脂治療可帶來臨床獲益

許予明教授說，血脂異常是心腦血管病重要的發(fā)病機制，也是明確的可控危險因素之一。我國缺血性卒中患者65%存在顱內(nèi)外動脈粥樣硬化，動脈粥樣硬化斑塊進一步發(fā)展形成血栓，栓子脫落后堵塞遠端或原位血管形成血栓栓塞，導(dǎo)致缺血性卒中。血脂異常與缺血性卒中關(guān)系密切，KADOORIE 研究發(fā)現(xiàn)，低密度脂蛋白膽固醇（LDLC）是缺血性卒中發(fā)生的獨立危險因素。亞太組織合作研究項目發(fā)現(xiàn)，總膽固醇每升高1 mmol/L，卒中發(fā)生風(fēng)險可增加25%。哥本哈根城市前瞻性心臟隊列研究發(fā)現(xiàn)，三酰甘油每升高1 mmol/L，卒中發(fā)生風(fēng)險可增加15%。中位隨訪9 年的中國慢性病前瞻性研究顯示，血漿LDL-C 水平與缺血性卒中風(fēng)險呈正相關(guān)，LDL-C 每升高1 mmol/L，卒中發(fā)生風(fēng)險增加17%；他汀治療顯著降低LDL-C 水平，有效預(yù)防卒中和心血管疾病。因此，高膽固醇血癥是動脈粥樣硬化的主要致病因素，應(yīng)高度重視抗動脈粥樣硬化治療。

許予明教授說，血脂管理目前已成為缺血性卒中二級預(yù)防的三大基石之一，多項國內(nèi)外指南都對降脂治療做了明確推薦，包括2013 年 美 國 心 臟 學(xué) 會（AHA）/美國心臟病學(xué)會（ACC）發(fā)布的血脂指 南，2014 年AHA/ASA 卒 中 和TIA 二 級 預(yù) 防 指 南，2014 年 中 國缺血性卒中和TIA 二級預(yù)防指南，2016 年ESC/EAS 血 脂 指 南，2016 年中國血脂指南和2017 年加拿大卒中二級預(yù)防指南等。近年來，隨著循證證據(jù)的不斷豐富，指南也在不斷更新。

2018 年AHA/ACC 發(fā) 布 最 新版膽固醇管理指南（簡稱“2018 膽固醇指南”），這是時隔5 年，AHA/ACC 再次發(fā)布膽固醇管理指南。2018 膽固醇指南主要有三大亮點：一是強調(diào)了高膽固醇與動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）密切相關(guān)，二是肯定了LDL-C 降低帶來的臨床獲益，三是再次肯定了他汀在調(diào)脂治療中的一線基石地位，非他汀類藥物可作為重要補充。

2018 膽固醇指南聚焦ASCVD 一級預(yù)防和二級預(yù)防人群并做出重大更新，推薦ASCVD 一級預(yù)防人群包括，嚴(yán)重原發(fā)性高膽固醇血癥、糖尿病、LDL-C 水平在1.7 mmol/L 至4.8 mmol/L 的 患 者等。ASCVD 推薦的二級預(yù)防人群是臨床ASCVD，包括ACS、心肌梗死病史、穩(wěn)定或不穩(wěn)定型心絞痛或冠脈或其他動脈血運重建、卒中、TIA、外周動脈疾病等。2018 膽固醇指南對“極高風(fēng)險ASCVD”患者群給出了明確定義，極高風(fēng)險ASCVD 是指有多個嚴(yán)重ASCVD事件史，或1 次嚴(yán)重ASCVD 事件史合并多個高危風(fēng)險因素。其中嚴(yán)重ASCVD 事件是指近期ACS、之前有MI 病史、缺血性卒中病史、癥狀性外周動脈疾病等；高危風(fēng)險因素是指年齡65 歲以上，雜合子型家族性高膽固醇血癥、糖尿病、高血壓等。

他汀治療降低心血管事件風(fēng)險

許予明教授說，他汀類藥物在缺血性卒中二級預(yù)防占用穩(wěn)固地位，得益于其強力循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

SPARCL 研究是目前唯一針對缺血性卒中二級預(yù)防的隨機對照試驗（RCT）。該試驗證實高強度他汀治療一年即可降低卒中復(fù)發(fā)，高強度他汀治療5 年，可顯著降低非心源性缺血性卒中或TIA 患者心血管事件發(fā)生。其中包括致死性或非致死性卒中風(fēng)險下降16%，卒中或TIA 風(fēng)險下降23%，任何冠脈事件如心源性死亡、非致死性心梗、心臟驟停后復(fù)蘇、冠狀動脈血管重建術(shù)、不穩(wěn)定心絞痛、需急診住院的心絞痛或心肌缺血在內(nèi)的任何冠脈事件風(fēng)險下降42%；非致死性心梗下降49%。

CTT 薈萃分析證實，高強度他汀治療可帶來更多心腦血管獲益。CTT 薈萃分析入選5 項高強度他汀對比中等強度他汀治療研究，共計39 612 例患者，中位隨訪5.1年。結(jié)果顯示，對比中等強度他汀，高強度他汀治療可顯著降低主要血管事件風(fēng)險15%，冠脈死亡或非致死性心肌梗死風(fēng)險下降13%，冠脈血運重建風(fēng)險下降19%，缺血性卒中風(fēng)險下降16%。2018 膽固醇指南強調(diào)除生活方式干預(yù)和他汀治療外，還對不同他汀類藥物的劑量及LDL-C 控制目標(biāo)進行了推薦。針對一級預(yù)防人群推薦是，建議針對每個年齡組評估ASCVD風(fēng)險，強調(diào)依從健康的生活方式。對年齡40 歲到75 歲人群，如果LDL-C 大于190 mg/dL，推薦使用高強度他汀，目標(biāo)是LDL-C 水平降低超過50%，LDL-C 水平降至100 mg/dL 以 下。糖 尿 病 患 者LDL-C 大于70 mg/dL，推薦使用中強度他汀，目標(biāo)是LDL-C 水平降低超過30%。高風(fēng)險人群當(dāng)LDL-C 大于70 mg/dL 時，推薦使用高強度他汀，目標(biāo)是LDL-C 水平降低超過50%，中等風(fēng)險人群LDL-C 大于70 mg/dL，推薦使用中強度他汀。

針對二級預(yù)防人群推薦是，18 歲以上的不同ASCVD 患者，無論是極高危還是所有其他ASCVD，均推薦使用高強度他汀，控制目標(biāo)為LDL-C 水平降低超過50%，其中極高危者還應(yīng)將LDL-C水平控制在小于70 mg/dL。75 歲以下的ASCVD，LDL-C 水平降低因超過50%；極高危者如果LDLC 水平控制仍高于70 mg/dL，還應(yīng)加用非他汀降至更低水平。

此外，2019ACC/AHA心血管病預(yù)防指南提出了CVD 預(yù)防七大要素，包括吸煙、高血壓、膽固醇、運動、服用阿司匹林、2 型糖尿病、飲食。2018 美國急性缺血性卒中早期管理指南指出，院內(nèi)即應(yīng)開展卒中二級預(yù)防。中國指南關(guān)于缺血性卒中患者的他汀類藥物治療劑量推薦，與2018 膽固醇指南保持一致。許予明教授最后強調(diào)，2018膽固醇指南聚焦ASCVD 防治，再次肯定了他汀類藥物的一線基石地位，同時，非他汀類藥物可作為降脂治療的重要補充，為包括缺血性卒中在內(nèi)的ASCVD 規(guī)范管理提供了重要參考。

專家簡介

許予明，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，現(xiàn)任鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腦血管病醫(yī)院院長。中國卒中學(xué)會腦血管病高危人群管理分會主任委員，中國卒中學(xué)會常務(wù)理事，河南省卒中學(xué)會會長，中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組委員。