余瑩 熊文生,2

1.廣州中醫(yī)藥大學(xué) 廣州 510405 2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院

缺鐵性貧血（iron deficiency anemia，IDA）是指體內(nèi)的貯存鐵不能滿足正常紅細(xì)胞生成所需而引起的一種小細(xì)胞低色素性貧血，是貧血中最常見的類型。據(jù)世界衛(wèi)生組織調(diào)查顯示，世界上約30%的人群患有不同程度的IDA，且女性患病率高于男性，尤其是孕婦和兒童，患病率分別為40%和50%[1]。IDA的病程緩慢，臨床上主要以補(bǔ)鐵治療為主，但單純鐵劑治療的胃腸道反應(yīng)大，療效有限；而輸血治療引起的鐵過載現(xiàn)象非常普遍[2]。因此，尋求一種安全有效的療法，成為臨床醫(yī)患的共同訴求。隨著中醫(yī)在世界范圍內(nèi)的快速發(fā)展，越來越多的IDA患者將目光轉(zhuǎn)向中醫(yī)療法。中醫(yī)認(rèn)為，胃受納腐熟水谷，脾運(yùn)化水谷，由脾胃產(chǎn)生的水谷之精化生營氣和津液，營氣和津液進(jìn)入脈中，變化而成血液，故脾胃為氣血生化之源。若脾氣虛弱，其運(yùn)化功能減弱，致使水谷精微的生成減少，使血的生成不足，常致貧血[3]。脾胃虛弱是IDA的主要病機(jī)，因此運(yùn)用健脾生血法治療IDA多能獲得良效。歸脾湯作為治療貧血的中醫(yī)經(jīng)典方劑，源于宋代嚴(yán)用和[4]的《嚴(yán)氏濟(jì)生方》，后經(jīng)明代薛己補(bǔ)入當(dāng)歸、遠(yuǎn)志二味藥。方中黃芪、龍眼肉為君藥，當(dāng)歸、白術(shù)、人參為臣藥，佐以茯神、遠(yuǎn)志、木香、酸棗仁，炙甘草為使藥，諸藥共奏益氣健脾、補(bǔ)血養(yǎng)心之功效。在過去幾十年里，雖然有許多文獻(xiàn)已報(bào)道了歸脾湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療IDA的研究，但這些研究的治療方案和方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)的可比性有待商榷，很大程度上限制了臨床應(yīng)用。并且，通過查閱大量的文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，到目前為止，歸脾湯輔助治療IDA的有效性仍然缺乏充分證據(jù)。因此，本文旨在通過Meta分析，系統(tǒng)評(píng)價(jià)歸脾湯聯(lián)合西藥治療IDA的有效性與安全性，以期為IDA的臨床治療提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 研究資料

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）IDA診斷參照第3版《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]；（2）隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)；（3）治療療程至少2周；（4）研究結(jié)果中至少包含一項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)。排除診斷不明確、基線不統(tǒng)一、其它類型貧血、重復(fù)發(fā)表的研究。

1.1.2 干預(yù)措施 對(duì)照組為針對(duì)IDA病因的單純西藥治療（包括鐵劑等）；實(shí)驗(yàn)組為在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)用歸脾湯，可辨證加減用藥。

1.1.3 結(jié)局指標(biāo) （1）血紅蛋白（hemoglobin，Hb）含量；（2）紅細(xì)胞（red blood cells，RBC）計(jì)數(shù)；（3）血清鐵（serum iron，SI）含量；（4）血清鐵蛋白（serum ferritin，SF）含量；（5）臨床療效。

1.2 文獻(xiàn)收集

1.2.1 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索 Pubmed、Cochrane Library、EMbase、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（China Biology Medicine，CBM），檢索時(shí)限均從數(shù)據(jù)庫建庫至2018年11月。中文檢索詞為：“歸脾”“歸脾湯”“歸脾湯方”“貧血”“缺鐵性貧血”等；英文檢索詞為：“Guipi Decoction”“Gui-Pi decoction”“Guipi Tang”“iron deficiency anemia”等，語言不限。并根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫單獨(dú)或聯(lián)合使用以上檢索詞，輔以手工檢索作補(bǔ)充。

1.2.2 文獻(xiàn)提取 所有文獻(xiàn)均由兩位評(píng)價(jià)員獨(dú)立篩選并完成數(shù)據(jù)提取。數(shù)據(jù)提取內(nèi)容包括第一作者姓名、發(fā)表年份、樣本量、基線特征（年齡、性別、病程等）、療程、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、隨訪和不良反應(yīng)。如遇到意見不統(tǒng)一的情況則交由第三位評(píng)價(jià)員最終裁定。

1.3 質(zhì)量評(píng)價(jià) 所納入的研究均由兩位評(píng)價(jià)員獨(dú)立采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，輔以Jadad質(zhì)量評(píng)價(jià)量表進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，其內(nèi)容包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、盲法的使用、失訪或退出的判斷，可以以此來判斷納入的文獻(xiàn)是否存在選擇性偏倚、實(shí)施偏倚、檢測偏倚、失訪偏倚、報(bào)道偏倚及其他偏倚。根據(jù)Jadad評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，Jadad評(píng)分≤3分視為低質(zhì)量文獻(xiàn)，＞3分則視為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 本研究采用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。以比值比（odds ratio，OR）和95%可信區(qū)間（95%CI）來分析計(jì)數(shù)資料（臨床療效）；以標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）或均差（MD）及95%CI來分析計(jì)量資料（Hb含量、RBC計(jì)數(shù)、SI含量、SF含量）。以χ2檢驗(yàn)和異質(zhì)性指數(shù)I2分析納入研究的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。同質(zhì)性研究（P＞0.05，I2＜50%）采用固定效應(yīng)模型；異質(zhì)性研究（P≤0.05，I2≥50%）采用隨機(jī)效應(yīng)模型。為了調(diào)查潛在的異質(zhì)性來源，評(píng)估結(jié)果的穩(wěn)定性，本研究通過逐一排除文獻(xiàn)來進(jìn)行敏感性分析；并采用漏斗圖定性分析以檢測是否存在發(fā)表性偏倚，若漏斗圖不對(duì)稱，則存在發(fā)表性偏倚；若漏斗圖對(duì)稱，則無明顯發(fā)表性偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)納入結(jié)果 共檢索到文獻(xiàn)463篇，經(jīng)逐步刪減，最終符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)共15篇[6-20]，總病例數(shù)1 241例，包括實(shí)驗(yàn)組629例，對(duì)照組612例。文獻(xiàn)篩選細(xì)節(jié)流程如圖1，所納入的研究基本信息見表1。

圖1 文獻(xiàn)刪選流程簡圖

表1 納入研究的基本信息

2.2 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 所納入的研究均由兩名研究者獨(dú)立進(jìn)行Jadad質(zhì)量評(píng)價(jià)量表評(píng)分，納入的所有研究Jadad評(píng)分結(jié)果顯示，只有戚翔民[20]的研究文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分＞3分，質(zhì)量較高；其余文獻(xiàn)Jadad評(píng)分均≤3分，屬于低質(zhì)量文獻(xiàn)。見表2。

2.3 風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估 納入的15篇文獻(xiàn)實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組基線均可比，但僅有3篇采用了隨機(jī)數(shù)字表法[13,19-20]，3篇按照入院就診先后順序隨機(jī)分組[6-7,11]，余下9篇僅提及隨機(jī)，但未描述具體隨機(jī)方法[8-10,12,14-18]。15篇文獻(xiàn)中只有1篇提及雙盲設(shè)計(jì)[20]；2篇報(bào)告了隨訪[16,20]，隨訪時(shí)間從3個(gè)月到4個(gè)月；2篇報(bào)道了不良反應(yīng)[16,20]。風(fēng)險(xiǎn)偏倚見圖2。

圖2 風(fēng)險(xiǎn)偏倚匯總圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組臨床療效比較 本Meta分析中共12項(xiàng)研究比較了實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組的臨床療效[7-12,14,16-20]，其中實(shí)驗(yàn)組518例、對(duì)照組532例，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示，具有同質(zhì)性（χ2=6.12，P=0.73，I2=0%），固定效應(yīng)模型的Meta分析結(jié)果提示，歸脾湯聯(lián)合西藥治療IDA的臨床療效明顯優(yōu)于單純西藥（MD=0.14，95%CI：0.08～0.24，P＜0.00001）。見圖 3。由于同質(zhì)性良好（I2=0%），故未采用敏感性分析。為了判斷有無發(fā)表偏倚，對(duì)納入的12篇文獻(xiàn)繪制漏斗圖進(jìn)行分析，結(jié)果呈較為對(duì)稱的倒置漏斗形，可認(rèn)為納入文獻(xiàn)不存在發(fā)表性偏倚。見圖4。

2.4.2 實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組Hb含量比較 共有10項(xiàng)研究比較了實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組治療前后血液中Hb含量的變化[6-7,10-11,13,15-17,19-20]，采用MD為效應(yīng)指標(biāo)對(duì)納入的統(tǒng)計(jì)效應(yīng)量進(jìn)行Meta分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示各研究之間無明顯異質(zhì)性（χ2=8.16，P=0.52，I2=0%）。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果表明，歸脾湯聯(lián)合西藥在提升Hb含量方面明顯優(yōu)于單純西藥（MD=7.41，95%CI：6.27～8.56，P＜0.00001）。見圖 5。由于同質(zhì)性良好（I2=0%），故未采用敏感性分析。為了判斷有無發(fā)表偏倚，對(duì)納入的10篇文獻(xiàn)繪制漏斗圖進(jìn)行分析，結(jié)果呈較為對(duì)稱的倒置漏斗形。見圖6。運(yùn)用Stata 12.0軟件進(jìn)行Egger檢驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證，結(jié)果提示無明顯發(fā)表性偏倚（95%CI：-0.79～1.86，P=0.376）。

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)表

圖3 兩組臨床療效的Meta分析

2.4.3 實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組RBC計(jì)數(shù)比較 納入研究中有8項(xiàng)研究比較了治療前后RBC計(jì)數(shù)的均數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)差[6-7,10-11,15-17,20]，對(duì)納入的統(tǒng)計(jì)效應(yīng)量進(jìn)行Meta分析，采用MD為效應(yīng)指標(biāo)，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示各研究之間存在異質(zhì)性（P＜0.00001，I2=96%），逐一剔除每篇文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果的異質(zhì)性仍較大（I2波動(dòng)在85%～97%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果提示，歸脾湯聯(lián)合西藥在提升RBC計(jì)數(shù)方面明顯優(yōu)于單純西藥（MD=0.34，95%CI：0.04～0.65，P=0.03）。見圖 7。

圖4 效應(yīng)指標(biāo)臨床療效的發(fā)表性偏倚圖

圖5 兩組Hb含量的Meta分析

圖6 效應(yīng)指標(biāo)Hb含量的發(fā)表性偏倚圖

圖7 兩組RBC計(jì)數(shù)的Meta分析

2.4.4 實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組SI含量比較 共有3項(xiàng)研究報(bào)告了治療前后SI含量的變化情況[16,18-19]，對(duì)納入的統(tǒng)計(jì)效應(yīng)量進(jìn)行Meta分析，采用SMD為效應(yīng)指標(biāo)，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示各研究之間存在異質(zhì)性（P=0.01，I2=77%），再次復(fù)核原始數(shù)據(jù)及進(jìn)行敏感性分析，仍未能明確異質(zhì)性來源，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)該結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行分析。結(jié)果表明，歸脾湯聯(lián)合西藥在提升SI含量方面明顯優(yōu)于單純西藥（SMD=0.56，95%CI：0.07～1.04，P=0.03）。見圖 8。

圖8 兩組SI含量的Meta分析

2.4.5 實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組SF含量的比較 共有4項(xiàng)研究比較了治療前后SF含量的變化情況[6-7,18,20]，對(duì)納入的統(tǒng)計(jì)效應(yīng)量進(jìn)行Meta分析，采用SMD為效應(yīng)指標(biāo)，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果及敏感性分析后，提示各研究之間異質(zhì)性較大（P＜0.00001，I2=98%）。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果表明，歸脾湯聯(lián)合西藥在提升SF含量方面明顯優(yōu)于單純西藥（SMD=2.22，95%CI：0.26～4.18，P=0.03）。見圖 9。

圖9 兩組SF含量的Meta分析

2.5 不良反應(yīng) 納入的15項(xiàng)研究中，共有3項(xiàng)在治療期間報(bào)告了不良反應(yīng)情況[6,16,20]。其中梅婷等[16]報(bào)道實(shí)驗(yàn)組有2例出現(xiàn)腹部不適，對(duì)照組有1例出現(xiàn)惡心嘔吐，2例腹痛、1例食欲減退；何春玲[6]描述均無明顯不良反應(yīng)；戚翔民[20]報(bào)道了實(shí)驗(yàn)組出現(xiàn)1例胃腸道反應(yīng)，對(duì)照組中出現(xiàn)11例。

3 討論

IDA是常見的慢性營養(yǎng)缺乏性疾病，臨床上主要應(yīng)用鐵劑治療，但由于鐵劑不良反應(yīng)明顯，很多患者在治療過程中出現(xiàn)了不同程度的惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等不良反應(yīng)，進(jìn)而嚴(yán)重影響了治療效果。中醫(yī)認(rèn)為脾虛是本病的關(guān)鍵，此與李東垣[21]《脾胃論》中“脾胃不足，皆為血病”的觀點(diǎn)不謀而和。脾乃后天之本，氣血生化之源，脾得健運(yùn)則氣血生化有源，四肢百骸得以滋養(yǎng)，故益氣健脾是本病的主要治則。歸脾湯作為治療貧血的中醫(yī)經(jīng)典方劑，具有健脾益氣補(bǔ)血之效，可謂標(biāo)本兼治[22]。此外，國內(nèi)外皆有藥理研究證實(shí)，歸脾湯中多種藥物成分均可參與骨髓造血，有利于改善貧血[23-28]。

本次Meta分析共納入15項(xiàng)研究，總病例數(shù)1 241例，包括實(shí)驗(yàn)組629例，對(duì)照組612例，比較了歸脾湯聯(lián)合西藥與單純西藥治療IDA的臨床療效和安全性。分析結(jié)果顯示，歸脾湯聯(lián)合西藥治療IDA在臨床療效、改善患者貧血癥狀等方面要優(yōu)于單純西藥。提高Hb含量方面，各項(xiàng)研究顯示出較好的同質(zhì)性，其 MD=7.41，95%CI為 6.27～8.56，Egger檢驗(yàn)結(jié)果提示無明顯發(fā)表性偏倚；但RBC、SI、SF等指標(biāo)方面的異質(zhì)性較大。安全性方面，納入的研究中僅有3篇報(bào)道了不良反應(yīng)，由于報(bào)道不良反應(yīng)的文獻(xiàn)數(shù)量少，尚不足以充分說明歸脾湯聯(lián)合西藥能夠降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。

15項(xiàng)研究的Jadad評(píng)分結(jié)果顯示，只有戚翔民[20]的研究文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分＞3分，質(zhì)量較高；其余文獻(xiàn)Jadad評(píng)分均≤3分，屬于低質(zhì)量文獻(xiàn)，可認(rèn)為所納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)的總體質(zhì)量偏低。納入的研究可能存在潛在風(fēng)險(xiǎn)偏倚，具體分析如下：首先，僅有1篇文獻(xiàn)采用盲法，而其余未采用盲法者，易產(chǎn)生實(shí)施偏倚和測量偏倚；其次，僅有戚翔民[20]研究中采用了密封不透光的信封，大多數(shù)文獻(xiàn)未采用分配隱藏，不可避免地導(dǎo)致選擇性偏倚的產(chǎn)生。因此，雖然歸脾湯聯(lián)合西藥治療IDA在臨床療效、改善患者貧血指標(biāo)等方面具有良好的療效，但由于納入的大多數(shù)文獻(xiàn)使用風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具評(píng)價(jià)為高風(fēng)險(xiǎn)、Jadad評(píng)分提示為低質(zhì)量文獻(xiàn)，本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異結(jié)果有可能缺乏真實(shí)性。

另外，本系統(tǒng)評(píng)價(jià)存在以下局限性：（1）所有納入的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)均為單中心、小樣本研究；（2）納入研究對(duì)象均為中國人群，未涉及外國人群，由于國內(nèi)外人群飲食結(jié)構(gòu)和生活方式的差異，很難將歸脾湯輔助治療IDA的療效推廣至全世界；（3）雖然實(shí)驗(yàn)組干預(yù)措施都是以歸脾湯為基礎(chǔ)方，但允許辨證加減，一定程度上影響了基線的統(tǒng)一性，藥物加減也可能是造成結(jié)局指標(biāo)異質(zhì)性較大的原因之一；而且中藥材的來源、藥材本身的差異性，以及炮制過程均可能影響藥物的最終療效，導(dǎo)致異質(zhì)性產(chǎn)生；（4）由于納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，總樣本量較少，導(dǎo)致本研究的可信度欠缺，故可能存在潛在的發(fā)表性偏倚；（5）IDA作為一種常見的慢性疾病，治療時(shí)應(yīng)充分考慮療程和隨訪時(shí)間，但納入研究的療程均在2周至3個(gè)月之間，時(shí)間太短難以評(píng)估歸脾湯輔助治療IDA的遠(yuǎn)期療效，且所有納入研究中僅有2篇文獻(xiàn)報(bào)道了隨訪，隨訪時(shí)間為3～4個(gè)月，后續(xù)研究宜延長療程及長期隨訪；（6）僅有3篇研究報(bào)道了不良反應(yīng)，由于報(bào)道不良反應(yīng)的文獻(xiàn)數(shù)量太少，故可能使結(jié)果不可靠或不能夠真實(shí)的反映總體安全性的趨勢。

本研究結(jié)果表明，歸脾湯輔助治療IDA的臨床療效尚好，然而，由于現(xiàn)階段臨床隨機(jī)對(duì)照研究的方法學(xué)質(zhì)量及樣本量的局限性，尚不能明確說明歸脾湯輔助治療IDA的療效確切，其結(jié)果的真實(shí)性也應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待。因此，仍需要更多大樣本、多中心、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證，為臨床診療決策提供依據(jù)。