王東 袁興旺 秦錚然 倪海祥

1.浙江中醫(yī)藥大學附屬第三醫(yī)院 杭州 310005 2.浙江省中醫(yī)院

痛風是一種單鈉尿酸鹽沉積所致的晶體相關(guān)性關(guān)節(jié)病，與嘌呤代謝紊亂和（或）尿酸排泄減少所致的高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）直接相關(guān)。20世紀末以來，隨著我國人民生活水平的不斷提高，飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，蛋白質(zhì)與酒類攝入量增加，HUA的患病率呈逐年上升趨勢。特別是在經(jīng)濟發(fā)達的城市和沿海地區(qū)，HUA患病率達5%～23.5%，接近西方發(fā)達國家的水平[1-6]。HUA與痛風之間密不可分，并且是代謝性疾?。ㄌ悄虿　⒋x綜合征、高脂血癥等）、慢性腎病、高血壓、心血管疾病、腦卒中等發(fā)生發(fā)展的獨立危險因素[7-8]。近年來，國內(nèi)外對于HUA及痛風的治療有了基本共識，而中醫(yī)中藥治療HUA及痛風也日益受到關(guān)注。但在循證醫(yī)學占據(jù)主導(dǎo)地位的今天，中醫(yī)中藥治療HUA的循證醫(yī)學證據(jù)仍然不足，目前臨床研究中亟需高質(zhì)量的臨床隨機對照試驗的結(jié)果。

HUA作為痛風的前驅(qū)表現(xiàn)，在中醫(yī)典籍中沒有相對應(yīng)的疾病，根據(jù)其臨床癥狀和特點，中醫(yī)學將痛風歸為“痹癥”或“痹病”范疇。目前認為，痛風多責之于腎，腎之分清泌濁功能下降，加之長期攝入過多的高嘌呤飲食，日久導(dǎo)致脾胃運化失常，濕濁內(nèi)生；或蘊而化熱，流注關(guān)節(jié)、肌肉、筋骨，痹阻經(jīng)脈。故痛風之病，本在脾腎虧虛，標為濕、火、痰、瘀之邪侵犯肢體關(guān)節(jié)?；诖耍P者自擬祛酸膠囊，旨在補腎健脾、祛濕化濁、清熱消瘀。本研究運用單中心雙盲隨機對照的方法，采用公認的療效評價指標對祛酸膠囊治療慢性痛風患者HUA的臨床療效及安全性進行評估，以期為中醫(yī)中藥治療HUA提供循證醫(yī)學證據(jù)。

1 資料和方法

1.1 研究對象的來源 參加本項臨床試驗的受試者均來自浙江省內(nèi)，選擇范圍為2014年1月至2015年12月在浙江省中醫(yī)院就診的慢性痛風患者。

1.2 研究對象的選擇

1.2.1 診斷標準 痛風的西醫(yī)診斷標準參照1977年美國風濕病學會（American College of Rheumatology，ACR）的痛風診斷標準，慢性痛風的西醫(yī)診斷標準參照2011年ACR的痛風治療指南[9]。慢性痛風大多發(fā)生在急性痛風反復(fù)發(fā)作或急性痛風未經(jīng)系統(tǒng)治療或治療不當之后，隨著體內(nèi)血尿酸（serum uric acid，SUA）水平持續(xù)升高，導(dǎo)致尿酸鹽沉積于組織或關(guān)節(jié)局部，可引起多種合并癥。HUA的診斷標準參照2013年《高尿酸血癥和痛風治療的中國專家共識》[10]。

1.2.2 納入標準 （1）符合上述痛風和HUA診斷標準；（2）年齡 18～70 周歲，性別不限；（3）知情并自愿參加該項研究，由其本人簽署知情同意書。

1.2.3 排除標準 （1）血清肌酐水平≥正常值上限1.5倍或肌酐清除率≤50mL/min·1.73m2，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）＞正常值上限1.5倍；（2）合并應(yīng)用茶堿類藥物及其它降低尿酸鹽的藥物：咪唑硫嘌呤、6-巰基嘌呤、含阿司匹林（＞300mg/d）的其它水楊酸鹽類藥物，試驗前3個月內(nèi)口服避孕藥或行激素替代治療（強的松用量＞10mg/d）；（3）合并嚴重的心腦血管疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、精神疾病、有酗酒史、藥物或其他物品濫用史者，以及腫瘤患者；（4）妊娠期、哺乳期婦女，以及育齡期婦女未采取有效避孕措施者，或計劃于試驗期間受孕者，試驗前尿人絨毛膜促性腺激素檢查結(jié)果陽性者；（5）正在參加影響本研究結(jié)果評價的其他臨床試驗者或患者及家屬不配合治療者；（6）處于痛風急性發(fā)作期的患者。

1.2.4 剔除、脫落及觀察中止標準 治療期間痛風急性發(fā)作的患者將被剔除，治療期未發(fā)作，隨訪期出現(xiàn)急性發(fā)作的患者將被納入統(tǒng)計，急性發(fā)作時用藥參照“常規(guī)處理和治療”；治療過程中發(fā)現(xiàn)受試者不符合納入標準中的任一條或符合排除標準中的任一條均被剔除；試驗過程中明顯違反治療規(guī)定者也予剔除。隨訪期無法聯(lián)系者，治療過程中依從性差、自行退出者均視為脫落；研究過程中出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)或嚴重并發(fā)癥，不宜繼續(xù)參加治療者，視為觀察中止。

1.3 研究方法

1.3.1 樣本量計算 以血清尿酸水平作為主要療效指標估算樣本量，根據(jù)文獻[11-12]，設(shè)定參數(shù)如下：試驗組受試者治療后的SUA水平下降值較對照組降低 21μmol·L-1左右，標準差為 30μmol·L-1，兩組樣本量的比值為1，檢驗標準為α=0.05，檢驗效能1-β=0.80，取雙側(cè)檢驗。將數(shù)值代入以下公式：，n為樣本量、Z為置信區(qū)間、σ 為總體標準差，△為抽樣誤差范圍，得出每組需要病例數(shù)為32例，按照20%的病例脫失率，需要的樣本量為每組40例，最終計劃納入受試者共計80例。

1.3.2 隨機方法與隨機隱蔽 隨機分配編碼由統(tǒng)計學專業(yè)人員采用SAS軟件在計算機上模擬產(chǎn)生，項目組指定專人對分組信息進行保密保存。隨機隱蔽采用“信封法”：編制隨機分配卡，記錄受試者編號（隨機號）和所得藥品編號，試驗開始前將其裝入不透光的棕色信封，當受試者篩選成功后，隨機員按其就診順序順次拆開信封，根據(jù)隨機分配卡的隨機號和藥品編號給予治療。受試者將得到相應(yīng)編號的藥物，研究者按照編號發(fā)放藥品，兩者對分組情況均不知情。受試者招募前浙江省中醫(yī)院科教部門已組織倫理委員會對本課題進行相關(guān)倫理審核批準（批件號：2013-KL-081-01）。

1.3.3 盲法設(shè)計及實施 本試驗采用雙盲法，在治療前后均采用盲法評價，由不知分組情況的臨床觀察者和檢驗人員對受試者進行病情資料的記錄或標本檢驗。本試驗過程中受試者、藥物發(fā)放者、療效評價者以及統(tǒng)計分析者均對受試者的分組情況不知情，隨機分組由專門的隨機員獨立承擔。試驗過程中的不良事件與處理均及時上報課題負責人和倫理委員會。

1.3.4 對照設(shè)計 本試驗實施模擬藥對照，兩組受試者都以西醫(yī)內(nèi)科常規(guī)治療為基礎(chǔ)，試驗組給予祛酸膠囊口服，對照組予外觀一致的模擬藥口服。

1.3.5 治療方案

1.3.5.1 常規(guī)處理和治療 兩組受試者均接受一般處理和常規(guī)治療，處理方案依據(jù)2013年《高尿酸血癥和痛風治療的中國專家共識》[10]和2011年美國ACR痛風治療指南[9]制定，具體如下：（1）生活方式指導(dǎo)：生活方式改變包括健康飲食、限制煙酒、堅持運動和控制體重等。飲食應(yīng)以低嘌呤食物為主，增加飲水量，保證每天尿量在1 500mL以上，最好達到2 000mL以上；同時提倡戒煙，禁啤酒和白酒，紅酒適量；每日中等強度運動30min以上，禁止劇烈運動；肥胖者應(yīng)減體重，使體重控制在正常范圍。（2）適當堿化尿液：當尿pH低于6.0時，需堿化尿液，可口服碳酸氫鈉片，1g/次，3次/d。（3）積極控制與SUA 升高相關(guān)的代謝性及心血管危險因素：積極治療肥胖、糖尿病、高血壓、高脂血癥等。（4）痛風急性期的治療：發(fā)病24h內(nèi)統(tǒng)一服用塞來昔布膠囊（輝瑞投資有限公司產(chǎn)品，商品名：西樂葆），0.2g/次，1次/d，早餐時服用。對以上藥物過敏、嚴重腎功能損傷、嚴重腎結(jié)石患者禁用。

1.3.5.2 試驗用藥 所有試驗用藥由浙江省中醫(yī)院按盲法要求負責提供，并符合質(zhì)量要求。（1）試驗藥：祛酸膠囊由浙江省中醫(yī)院中藥制劑室提供，組方由土茯苓 15g、薏苡仁 20g、生地黃 15g、秦皮 12g、木瓜 9g、枸杞子15g、萆薢15g等組成。2片/次，3次/d，餐后口服。（2）模擬藥：祛酸膠囊模擬劑，與膠囊顏色、氣味、外觀完全一致而不含活性成份的片劑，具體成分為淀粉。2 片/次，3 次/d，餐后口服。

1.3.5.3 觀察周期 洗脫期（基線期）2周，治療期2個月，隨訪期3個月。

1.3.5.4 合并用藥情況 研究期間受試者均不允許服用其他的中藥及中成藥，期間合并使用的藥物需詳細記錄。如果使用藥物影響本研究結(jié)果的，需對受試者進行剔除。

1.4 觀察指標

1.4.1 基線評價

1.4.1.1 人口學資料 性別、年齡、病程、體重、身高、體重指數(shù)（body mass index，BMI）以及基礎(chǔ)疾病情況。

1.4.1.2 病情資料 是否有痛風結(jié)節(jié)、SUA基線水平、血肌酐和尿素氮水平等。

1.4.2 療效評價

1.4.2.1 主要指標 SUA水平統(tǒng)一采用尿酸酶-過氧化物酶偶聯(lián)法測定。以兩組受試者治療前后的SUA水平差值作為療效評價的主要指標。

1.4.2.2 次要指標 （1）隨訪期內(nèi)的痛風發(fā)作次數(shù)；（2）兩組受試者在治療2個月后和隨訪3個月時SUA水平達標率比較，SUA水平降低到360μmol·L-1以下視為達標。

1.4.3 安全性評價 （1）肝腎功能：分別在用藥前（-2～0d）、用藥結(jié)束后5d內(nèi)檢測ALT、AST以及血肌酐、尿素氮水平；（2）不良反應(yīng)：隨時觀察記錄可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，包括過敏、胃腸道不適等。凡在試驗過程中安全性評價指標的檢查結(jié)果出現(xiàn)異常且有臨床意義者，應(yīng)停止治療且隨訪至正?；蛴盟幥八?。

1.5 統(tǒng)計學分析 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析。療效分析和安全性分析根據(jù)意向性分析（intention-to-treat，ITT）原則采用全分析集（full analysis set，F(xiàn)AS）。滿足正態(tài)分布的計量資料以x±s表示，兩組間治療前后的差值比較采用獨立樣本t檢驗。分類資料以百分比表示，計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。不符合正態(tài)分布的資料組間比較則采用秩和檢驗、配對秩和檢驗等。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 病例收集完成情況 經(jīng)過嚴格篩選后最終納入合格受試者80例，按1:1比例隨機分為試驗組和對照組。試驗過程中剔除7例（原因：治療期痛風急性發(fā)作3例、不符合納入標準2例、違反治療規(guī)定2例），脫失4例（原因：失訪3例、中途退出1例），最后進入統(tǒng)計的受試者共69例，其中試驗組35例、對照組34例。兩組受試者的性別、年齡、病程等一般資料以及剔除脫落率差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性（P＞0.05）。見表1、2。

表1 兩組受試者剔除和脫落情況比較[例（%）]Tab.1 Comparison of exclusion and shedding between two groups[cases(%)]

表2 兩組受試者一般資料和SUA基線水平比較Tab.2 Comparison of general information and baseline level of SUA between two groups

2.2 治療結(jié)果

2.2.1 主要療效指標 對兩組受試者治療前后SUA水平的差值進行比較，結(jié)果顯示組間差異有統(tǒng)計學意義（t=2.28，P=0.026）。見表 3。兩組受試者的 SUA 水平3個時間點的組間差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），各個時間點的變化趨勢見圖1。

表3 兩組受試者治療前后SUA水平差值比較（μmol·L-1）Tab.3 Comparison of difference of the level of SUA before and after treatment between two groups(μmol·L-1)

圖1 兩組受試者SUA水平趨勢圖Fig.1 Trend pattern of the level of SUA in two groups

2.2.2 次要療效指標

2.2.2.1 痛風發(fā)作次數(shù) 對兩組受試者在3個月的隨訪期內(nèi)的痛風發(fā)作次數(shù)進行統(tǒng)計，試驗組中2例受試者各發(fā)作一次，對照組4例受試者各發(fā)作一次。Fisher’s檢驗顯示兩組受試者在隨訪期內(nèi)的痛風發(fā)作次數(shù)比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.2.2.2 SUA達標率比較 將SUA水平降低到360μmol·L-1以下視為達標，分別在治療2個月后和隨訪3個月時對兩組受試者進行SUA達標率的比較。在治療2個月后試驗組和對照組各有11例（31.4%）和9例受試者達標（26.5%）；隨訪3個月時，試驗組有13例受試者達標（37.1%），對照組有12例受試者達標（35.3%）。組間比較顯示，兩組受試者治療后（χ2=0.206，P=0.65）和隨訪期（χ2=0.026，P=0.873）的SUA達標率比較差異無統(tǒng)計學意義。

2.3 安全性評價 兩組受試者在治療前后進行常規(guī)的肝腎功能檢測，結(jié)果顯示，兩組受試者的肝腎功能基本都在正常范圍之內(nèi)。試驗組受試者藥物不良反應(yīng)記錄提示僅有2例受試者出現(xiàn)輕微胃腸道不適，予調(diào)整用藥時間和頻率（改為中餐、晚餐后0.5h口服，2片/次）后，不適癥狀基本消失。見表4。

表4 試驗組受試者藥物不良反應(yīng)[例（%）]Tab.4 Adverse drug reactions in experiment group[cases(%)]

3 討論

HUA是痛風的重要生化基礎(chǔ)，也是痛風的前驅(qū)表現(xiàn)。“痛風”一詞最早出現(xiàn)于梁代陶弘景[13]的《名醫(yī)別錄》，云：“獨活，味甘，微溫，無毒。主治諸賊風，百節(jié)痛風無久新者?！睔v代醫(yī)家對痛風均有闡述，但認識多有分歧，多數(shù)認為其發(fā)病主要在于先天稟賦不足，復(fù)因勞累、飲食及外感六淫之邪痹阻肢體經(jīng)絡(luò)，日久導(dǎo)致脾腎功能失調(diào)。脾失健運，腎失氣化，從而聚濕生痰，痰濁內(nèi)阻，血行不暢，淤滯成瘀，痰瘀互結(jié)，阻滯于經(jīng)絡(luò)、關(guān)節(jié)，則發(fā)為痛風。病機之本在于正氣不足，主要表現(xiàn)在肝、脾、腎三臟；病機之標在于濕、熱、痰、瘀，主要為后天飲食勞倦（過食肥甘厚味及辛辣之品、酗酒等）、情志不暢，外感風寒（熱）濕之邪氣。目前，痛風的中醫(yī)辨證分型論治尚不統(tǒng)一，參照 2005年中華醫(yī)學會風濕病學分會《原發(fā)性痛風診療指南（草案）》[14]及1994年國家中醫(yī)藥管理局《中醫(yī)病證診斷療效標準》[15]中痛風相關(guān)標準進行診斷，可分為風濕熱痹、風寒濕痹、痰瘀痹阻、脾虛濕阻、肝腎虧虛5個證型。在辨證論治的基礎(chǔ)上，許多醫(yī)家選用中醫(yī)經(jīng)典方劑化裁治療痛風，取得較好療效。郝滿霞等[16]以五苓散為基礎(chǔ)方，配合威靈仙、伸筋草、車前子、土茯苓治療HUA，總有效率88.1%。崔德成[17]以加味防己黃芪湯為基礎(chǔ)方治療HUA及合并癥，加柴胡、黃柏以堿化尿液。楊光成[18]采用泄?jié)峤舛净钛街委烪UA患者40例，取得良好療效。

本研究中采用健脾化濕、泄熱清濁補腎之法治療HUA，自擬祛酸膠囊，由土茯苓、薏苡仁、生地黃、秦皮、木瓜、枸杞子、萆薢等為主組成。方中以土茯苓、薏苡仁為君藥，土茯苓性甘淡，薏苡仁性甘淡微寒，均有利水滲濕、健脾除痹之效。秦皮、木瓜為臣藥，木瓜助君藥健脾化濕，秦皮性苦辛平，有祛風除濕、和血舒筋、清熱利尿之效。萆薢，性苦微寒，利濕去濁、祛風除濕。枸杞子，味甘，性平，可補肝腎并相調(diào)諸藥。諸藥相伍，健脾化濕、泄?jié)崆謇?，使?jié)岫镜靡孕够鼋Y(jié)得以清除。納入本研究的痛風患者均合并HUA，男性居多（兩組受試者中男性比例分別為62.90%和76.50%），這與文獻報道一致[19-21]，年齡均值約50歲。由于大多數(shù)HUA并不發(fā)展為痛風，只有尿酸鹽結(jié)晶在組織中沉積造成損害才出現(xiàn)痛風，因此HUA不能等同于痛風。本研究根據(jù)ACR痛風診斷標準和2013年《高尿酸血癥和痛風治療的中國專家共識》[10]的HUA診斷標準，選擇慢性痛風合并HUA的患者作為研究對象，入選受試者必須符合雙重診斷標準，納入標準和排除標準嚴格規(guī)范，且剔除了急性痛風患者，因此研究對象的范圍十分明確，為試驗數(shù)據(jù)的準確性提供了可靠依據(jù)。研究顯示，SUA水平控制在360μmol·L-1以下時，在最近一年內(nèi)痛風性關(guān)節(jié)炎的發(fā)作只有1次，而SUA＞360μmol·L-1患者則有6次。在3年的臨床觀察期間，SUA水平越高，一年后痛風的復(fù)發(fā)率也越高，顯示出SUA與痛風發(fā)作的顯著相關(guān)性，因此控制SUA更有利于痛風石的溶解[22]。

尿酸是嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，HUA和痛風是嘌呤代謝紊亂和（或）尿酸排泄減少所引起的一組異質(zhì)性疾病，大量尿酸蓄積在體內(nèi)，可以導(dǎo)致腎損害，故SUA水平也是診斷腎損害嚴重程度的敏感指標。本研究發(fā)現(xiàn)，相對于模擬藥而言，口服祛酸膠囊可以降低SUA水平，還能明顯減少痛風發(fā)作次數(shù)，在3個月的隨訪期內(nèi)試驗組2例受試者各出現(xiàn)一次痛風發(fā)作，對照組4例各出現(xiàn)一次。本試驗中痛風發(fā)作總?cè)舜纹?，而且兩組間差異無統(tǒng)計學意義，這可能與樣本量偏小和觀察周期偏短有關(guān)。根據(jù)相關(guān)指南和專家共識，將SUA水平降低到360μmol·L-1以下視為達標，兩組中均有不少受試者觀察周期內(nèi)SUA水平已經(jīng)達標，這與本研究過程中積極的宣教、患者飲食生活方式的調(diào)整以及藥物的作用不無關(guān)系。與對照組比較，試驗組受試者的SUA水平（測定值）明顯降低，但SUA達標率無統(tǒng)計學差異，這可能與觀察周期偏短有關(guān)，今后的研究中將擴大樣本量并延長觀察周期進行考察。

中醫(yī)中藥治療HUA和痛風的安全性已經(jīng)得到諸多臨床試驗的肯定。為了監(jiān)測藥物的安全性，本研究在兩組受試者治療前后進行肝、腎功能檢測并觀察其他藥物不良反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)僅有2例出現(xiàn)輕微的胃腸道不適（5.71%），經(jīng)調(diào)整用藥時間和頻率后（改為中餐、晚餐后0.5h口服，2片/次），不適癥狀基本消失。由于本研究具有較好的安全性，受試者的整體依從性較理想。

綜上所述，祛酸膠囊可以明顯降低SUA水平，用于治療慢性痛風患者HUA治療具有較好的安全性。由于慢性痛風患者的HUA治療是長期過程，故祛酸膠囊是否對痛風發(fā)作次數(shù)和SUA達標率的改善有作用尚待更長時間的隨訪。