牛東升 孫麗敏

肺癌是目前全球發(fā)病率最高的實體惡性腫瘤[1]，血管內皮生長因子(VEGF)是肺癌比較重要的靶點[2]，阿帕替尼是VEGF靶點的抑制劑，聯(lián)合其他治療手段時，療效較好，與化療藥物合用可增強療效[3-4]。目前，對放療聯(lián)合VEGF靶點抑制劑、多西他賽化療治療晚期肺癌的報道較少[5-6]，本研究應用阿帕替尼、多西他賽聯(lián)合放療對晚期肺癌進行療效觀察，對我院探討放療聯(lián)合VEGF靶點抑制劑、化療藥物治療的療效，探討1種更為有效的治療方法，以期為臨床工作提供參考，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇69例2015年8月至2017年7月于我院呼吸內科及腫瘤科就診的晚期肺癌患者。將69例患者分為對照組和治療組。對照組32例，男性15例，女性17例，年齡51～81歲，平均(71.5±7.7)歲，病理類型：小細胞肺癌5例，鱗癌11例,腺癌8例,腺鱗癌8例;按國際抗癌聯(lián)盟分期標準Ⅲa期5例,Ⅲb期12例，Ⅳ期15例；治療組37例，男性18例，女性19例，年齡50～79歲，平均(65.5±7.9)歲，病理類型：腺癌10例,鱗癌13例,腺鱗癌7例，小細胞肺癌7例；臨床分期：Ⅲa期8例,Ⅲb期16例，Ⅳ期13例。統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，2組患者年齡、性別、肺癌分期及病理分型無差異(P>0.05)，各項資料均具有可比性。納入標準：①病理及細胞學等臨床檢查符合晚期肺癌標準，影像學檢查結果顯示存在1個及以上可測量病灶；②年齡≥18歲；③預期生存時間>3個月；④卡氏(KPS)評分≥60分；⑤化療前基本血生化、血常規(guī)及心電圖等檢查無異常；⑥充分了解實驗內容，自愿參與并簽署知情同意書，符合醫(yī)學倫理學要求。排除標準：①有放療禁忌癥或對實驗藥物過敏；②依從性差，放療照射野區(qū)皮膚病或過敏膚質者；③存在嚴重肝腎功能與凝血功能障礙、有嚴重高血壓及糖尿病未控；④有傳染或感染性疾病或精神障礙患者。本研究方案由我院醫(yī)學倫理委員會審查批準，所有患者治療前了解治療方案及替代治療方案并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

對照組進行放療和阿帕替尼單一靶點抑制劑治療，治療組進行放療和阿帕替尼加多西他賽治療。對照組：①放療采用醫(yī)科達precise直線加速器對胸部患區(qū)實施全程三維適形放療(threedimensionalconformalradiationtherapy,3DCRT)，射線能量6MV-X線，precise計劃系統(tǒng)，常規(guī)分割放療，采用患者仰位，并用真空體模翼板固定，CT掃描定位，層厚5 mm，用MOSAIQ系統(tǒng)進行網絡數(shù)據(jù)傳輸和處理，5次/周，連續(xù)放療6周；②靶向藥物治療：采用阿帕替尼(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格250 mg，國藥準字H20140103)500 mg/次，每天一次，餐后半小時口服治療。阿帕替尼劑量在治療期間可因不良反應進行適當調整。治療組：在對照組的基礎上給予多西他賽(江蘇恒瑞制藥有限公司，國藥準字H20020543，20 mg×1支)60 mg/m2/次，靜脈滴注，滴注時間大于60 min，每三周重復一次，重復兩個周期。所有患者靶向治療均監(jiān)測用藥6周，定期觀察病情進展，密切關注患者出現(xiàn)不能耐受或其他異常情況，對于出現(xiàn)Ⅳ級骨髓抑制者，或出現(xiàn)阿帕替尼或多西他賽Ⅲ～Ⅳ級相關不良事件，則相應的靶向治療藥物阿帕替尼或多西他賽使用劑量降低25%，至不良反應好轉。期間觀察中位生存時間、中位無進展生存時間(progression-freesurvival,PFS)以及不良反應的發(fā)生情況，同時2組患者均給予常規(guī)的血常規(guī)、尿常規(guī)、心電圖和胸片檢查。

1.3 觀察指標

本研究的主要觀察指標：①功能狀態(tài)(karnofsky,KPS)評分[5]：采用KPS量表進行評分，得分越高，功能狀態(tài)越好；②療效評價：用實體瘤的療效評價標準(RECIST)1.1版[7]對療效進行評價，其中療效評價包括完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進展(PD)。每三周化療后復查頭部MRI和頸、胸、腹部CT進行療效評價，客觀緩解率ORR=(CR+PR)/總例數(shù)×100%，疾病控制率DCR=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%；③不良反應參照WHO抗腫瘤藥物不良反應事件評價分度標準，不良反應Ⅲ、Ⅳ度者作為觀察指標。對患者數(shù)據(jù)根據(jù)科室登記隨訪系統(tǒng)進行統(tǒng)計，所有患者采用返院復查或電話方式隨訪。

1.4 統(tǒng)計學分析

2 結果

2.1 KPS功能評分比較

患者接受不同方式的治療后，KPS評分兩組均明顯升高，與放療加靶點抑制劑對照組比較，放療加多西他賽加靶點抑制劑治療組KPS評分高于對照組，有差異但無統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 2組患者治療前后KPS評分情況分]

2.2 臨床療效分析

放療加靶點抑制劑加多西他賽治療組和放療單加靶點抑制劑對照組的DCR分別為81.08%和56.25%(P=0.0254)；治療組和對照組的ORR分別為48.65%和25.00%(P=0.0432)。兩組差異有統(tǒng)計學意義，P<0.05，見表2。

表2 2組患者療效比較(例，%)

2.3 不良反應情況分析

治療過程中，Ⅲ、Ⅳ度不良反應兩組均有出現(xiàn)，骨髓抑制和消化道反應兩組差異不大，無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；與對照組相比，治療組在皮疹脫發(fā)不良反應方面要重些，尤其是皮疹。但可以耐受，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者不良反應情況(例，%)

3 討論

肺癌的發(fā)病率和死亡率均高居各種腫瘤首位，作為第一常見癌癥，嚴重威脅著人們的健康。對于晚期的肺癌，化療和放療是標準的治療方案，是緩解病情，提高生活質量，延長生存時間的主要方法，然而，也有文獻報道其療效不佳[8]，大多數(shù)患者經歷放射治療后6個月內會出現(xiàn)PD。在放療過程中，腫瘤細胞出現(xiàn)抵抗的現(xiàn)象，比如，在實體瘤中會產生對放射線抵抗的低氧細胞，臨床資料表明[9-10]，Ⅲ期肺癌單純放療后的局部未控率和復發(fā)率可高達60%～80%，研究中還發(fā)現(xiàn)若放射治療劑量增加，雖然腫瘤控制率有所升高，但周圍正常組織器官的急慢性毒副作用卻大幅增加。因此，如何在提升放療療效的同時減少正常組織損傷，減少毒副作用，一直是醫(yī)生及科研工作者關注的焦點。

有研究[11-12]指出晚期肺癌細胞向周圍侵犯并向遠處轉移是導致晚期肺癌療效低下的重要原因，其病理基礎就是腫瘤血管的不斷生成，因此，抑制腫瘤血管生成具有直接抑制腫瘤生長及轉移的作用，抗新生血管治療已成為當今肺癌治療的1個重要方面[13-14]。血管生長因子(VEGF)是血管新生的關鍵因素，是目前所知作用最強、特異性最高的因子之一[14]，目前臨床應用VEGF抑制劑較多的是阿帕替尼[15]，阿帕替尼是1種TKI，1種重組人單克隆抗體[16]，其以VEGF為靶點，其在低的濃度即能有效抑制VEGFR-2酪氨酸激酶活性[17]，與VEGF結合后能選擇性抑制VEGFR2介導的內皮細胞的遷移和增殖，發(fā)揮其生物學拮抗其作用，從而阻斷或減緩腫瘤血管的生長以及腫瘤細胞侵襲和遷移。近來研究表明[18]，放療聯(lián)用抗血管生成類藥物時療效顯著，因此，對于放療耐受性差的患者，可聯(lián)用抗血管生成類藥物，在不改變療效情況下，降低放射劑量，減少放療副作用，從而提高患者對放療的依從性和生活質量。既往的多中心隨機對照試驗表明阿帕替尼是晚期肺癌標準的二線治療方案，另有研究顯示[19-20]，VEGF基因突變能夠上調腫瘤細胞程序性凋亡因子1(programmed death-1,PD-1)受體及其配體(PD-L1)的表達，通過VEGF基因抑制劑間接使PD-L1表達水平明顯下降。晚期肺癌患者接受血管內皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑(VEGFR-tyrosine kinase inhibitor,VEGFR-TKI)治療后，PD-L1表達水平明顯下降。眾所周知，阻斷PD-L1/PD-1通路可達到治療腫瘤的效果。研究顯示[21]，同步放化療后中位PFS時間為8～10個月，在同步放化療的基礎上進行VEGF靶點的抑制劑的鞏固治療，PFS可達16.8個月，時間延長了11.2個月，多西他賽是臨床常用治療晚期肺癌的藥物[22]，與放療聯(lián)合應用可以提高放療敏感性和患者生存率[23]，聯(lián)合VEGF靶點的抑制劑可以提高患者的中位生存時間和五年生存率。

目前，國內外已經將阿帕替尼和多西他賽廣泛應用于治療肺癌，本研究旨在評估放療聯(lián)合阿帕替尼和多西他賽對晚期非小細胞肺癌患者的療效、安全性。本研究結果顯示，放療聯(lián)合阿帕替尼、多西他賽治療晚期肺癌顯示出良好療效，其中治療組DCR值81.08%明顯高于對照組56.25%，差異顯著。治療組常見的不良反應包括骨髓抑制、消化道反應比對照組略高，與對照組相比治療組在皮疹脫發(fā)不良反應方面要重些，尤其是皮疹，但可以耐受。治療的不良反應總體可控，但在臨床應用阿帕替尼和多西他賽聯(lián)合用藥時，需要嚴密監(jiān)測患者血常規(guī)及凝血功能，密切觀察患者病情變化，以避免嚴重不良反應導致危及患者生命。因此，在進行聯(lián)合用藥時，要特別注意給藥方式、劑量、療效，同時，不良反應監(jiān)測都尤為重要。目前，放療聯(lián)合抗血管生成及化療治療方法尚未成熟，用藥還需大樣本臨床數(shù)據(jù)的支持。期待放療聯(lián)合VEGF靶點抑制劑和多西他賽化療的應用在治療晚期肺癌輔助治療能有進一步推進，豐富肺癌的鞏固和維持治療的手段，使得獲益人群覆蓋各個階段和分期的肺癌患者。本研究運用放療聯(lián)合VEGF靶點抑制劑與多西他賽化療治療晚期肺癌為肺癌綜合治療帶來諸多思考與啟示，同時也存在不足之處，病例數(shù)也較少，隨訪時間較短，未統(tǒng)計患者的長期生存率，作為新輔助治療和輔助治療的患者是否能夠長期獲益仍需更長時間的隨訪來驗證，另外，放療聯(lián)合VEGF和化療用藥方式的選擇(同時給藥或序貫給藥)仍需要更大樣本的前瞻性研究來驗證。因此，需要在后續(xù)的研究中增加病例數(shù)，延長隨訪時間，使研究的數(shù)據(jù)更加完善。綜上所述，放療聯(lián)合阿帕替尼(VEGF靶點抑制劑)和多西他賽可顯著提高晚期肺癌治療的DCR和ORR而且不良反應可控，值得臨床推廣。