王 維 張紫寒 翟 妍 桑翠琴 王淑珍*

(1.北京市房山區(qū)婦幼保健院婦產科，北京 102488；2.北京協(xié)和醫(yī)院婦科，北京 100005；3.首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院婦產科，北京 100020 )

多原發(fā)癌(multiple primary malignant tumors，MPMT)指同一患者同時或相繼發(fā)生2個或2個以上彼此之間無關系的癌癥，可發(fā)生于同一器官或同一系統(tǒng)的不同部位，也可發(fā)生在不同器官或不同系統(tǒng)。乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率位居女性惡性腫瘤首位[1]。乳腺癌后原發(fā)性子宮內膜癌及子宮內膜癌后原發(fā)性乳腺癌發(fā)生的流行病學特征及雙向危險因素已有文獻[2]報道，但存在諸多不確定性。本研究通過回顧性研究方法對首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院近11年間子宮體惡性腫瘤及子宮體、乳腺雙原發(fā)癌患者的臨床及病理特征分析，以期為子宮體、乳腺雙原發(fā)癌的研究及臨床處理提供循證醫(yī)學的資料。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2004年1月至2015年1月于首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院婦科收治的348例患者，分為子宮體、乳腺雙原發(fā)癌患者為雙癌組(病例組)，單純子宮體惡性腫瘤患者為單癌組(對照組)。多原發(fā)癌診斷依據1932年由Warren等[3]提出的原發(fā)癌診斷標準。

雙癌組納入標準：①具有子宮體惡性腫瘤及乳腺癌病史，經病理學證實非轉移性腫瘤。②子宮體惡性腫瘤經病理確證，在首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院完成子宮體惡性腫瘤的分期手術，和/或術后放射治療聯(lián)合化學藥物治療(以下簡稱放化療)。乳腺惡性腫瘤經病理確證，在首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院完成乳腺惡性腫瘤的根治術，術后接受內分泌治療和/或放化治療。③術后乳腺腫瘤專科醫(yī)師及婦科腫瘤?？漆t(yī)師定期隨診。

對照組納入標準：①具有子宮體惡性腫瘤病史，經病理學證實非轉移性腫瘤。②子宮體惡性腫瘤經病理確診，在首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院完成子宮體惡性腫瘤的分期手術，和/或術后放化療。③術后婦科腫瘤專科醫(yī)師定期隨診。

雙癌組與對照組排除標準：①子宮或乳腺轉移性腫瘤。②未能接受規(guī)范化治療的患者。③不能接受定期復查隨訪的患者。

1.2 資料收集

包括人口學資料、乳腺癌及子宮體惡性腫瘤的臨床特征、臨床及病理分期、病理類型、預后、絕經后激素替代治療及乳腺癌患者內分泌治療病史。

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 臨床特征

2.1.1 雙癌與單癌患者基本特征比較

雙癌組29例，單癌組319例。兩組子宮體惡性腫瘤的發(fā)病年齡、體質量指數(body mass index，BMI)、孕產次、是否絕經、絕經年齡及高血壓病史比較差異無統(tǒng)計學意義。雙癌組糖尿病史、腫瘤家族史及其他部位原發(fā)癌(第3原發(fā)癌)均明顯高于單癌組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表1)。

表1 雙癌組與單癌組一般狀況比較Tab.1 Comparison of general condition between double cancer group and single cancer group

2.1.2 兩組子宮體惡性腫瘤的臨床病理特征分析

雙癌組與單癌組比較，子宮體惡性腫瘤肌層浸潤深度、淋巴結轉移率、手術病理分期的構成比均差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。雙癌組中 Ⅱ 型子宮體惡性腫瘤(P=0.003)及低分化癌(P=0.015)的比率明顯高于單癌組，雙癌組中 Ⅱ 型子宮體惡性腫瘤包括3例腺鱗癌、3例漿液性癌，2例透明細胞癌，1例癌肉瘤(表2)。

表2 雙癌組與單癌組的病理特征比較Tab.2 Comparison of pathological characteristics between double cancer group and single cancer group n(%)

2.1.3 兩組子宮體惡性腫瘤的生存情況比較

單癌組和雙癌組的5年總生存率(overall survival，OS)分別為85.5%和64.2%。雙癌組隨訪期內死亡11例，平均生存時間(82.11±8.28)個月(95%CI：65.87～98.35)。單癌組隨訪期內死亡64例平均生存時間(144.98±4.27)個月(95%CI： 136.59～153.39)月。Kaplan-Meier檢驗顯示，兩組子宮體惡性腫瘤的生存分布，差異有統(tǒng)計學意義(Log-rank=6.75，P=0.011)，單癌組的生存情況優(yōu)于雙癌組(圖1)。

圖1 子宮體/乳腺雙原發(fā)癌和單純子宮體惡性腫瘤的總生存曲線Fig.1 Total survival curves of primary uterine corpus cancer/breast cancer and simple uterine malignant tumor

2.2 子宮體/乳腺雙原發(fā)癌的臨床病理特征

2.2.1 雙癌發(fā)病順序、特征比較

29例雙原發(fā)癌中首發(fā)乳腺癌17例，首發(fā)子宮體惡性腫瘤12例。隨訪過程中發(fā)現6例三重癌 ：骨惡性腫瘤、胃癌、膀胱癌、賁門癌、卵巢癌和十二指腸癌各1例。7例有惡性腫瘤家族史。27例為異時性多原發(fā)癌，占93.1%，發(fā)病間隔12～334個月；2例兩癌間隔時間6個月內，為同時性多原發(fā)癌。

兩癌確診間隔時間：乳腺癌確診后再發(fā)生子宮體惡性腫瘤的間隔時間6～334個月，中位時間48個月，平均間隔時間(89.94±82.23)個月。子宮體惡性腫瘤確診后再發(fā)生乳腺癌的間隔時間6～108個月，中位時間24個月，平均間隔時間(30.67±25.07)個月，經t檢驗，兩組的間隔時間差異有統(tǒng)計學意義(t=2.23，P=0.028)，乳腺癌確診后再發(fā)子宮體惡性腫瘤的間隔時間較子宮體惡性腫瘤確診后再發(fā)乳腺癌的間隔時間明顯延長。兩組發(fā)病間隔時間的分布差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，子宮體惡性腫瘤患者術后確診的乳腺癌75%發(fā)生在子宮體惡性腫瘤確診后的2年內(表3)。

表3 29例雙原發(fā)癌確診間隔分布Tab.3 Distribution of interval between diagnosis of primary uterine corpus and breast cancers in 29 patients n(%)

兩組雙原發(fā)癌確診子宮體惡性腫瘤時的年齡、BMI、腫瘤家族史、第3原發(fā)腫瘤比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組子宮體惡性腫瘤的肌層浸潤深度、臨床分期、淋巴轉移率、分化程度的分布差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.2.2 不同首發(fā)雙癌的病理特征

首發(fā)乳腺癌的雙癌患者中子宮內膜樣腺癌 15例，Ⅱ型子宮內膜癌2例占11.76%，透明細胞癌和腺鱗癌各1例。首發(fā)子宮體惡性腫瘤的雙癌患者中子宮內膜樣腺癌5例，Ⅱ型子宮內膜癌7例，占58.33%，分別為透明細胞癌2例、腺鱗癌1例、子宮內膜漿液性乳頭狀囊腺癌3例、癌肉瘤1例。確切概率χ2檢驗顯示首發(fā)子宮體惡性腫瘤的雙癌患者中Ⅱ子宮體惡性腫瘤比例明顯增高，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=6.882，P=0.014)。

2.2.3 兩組雙原發(fā)癌的生存分析

兩組雙原發(fā)癌確診子宮體惡性腫瘤后的平均生存時間的分析顯示：兩組子宮體惡性腫瘤確診后的生存期差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但第1原發(fā)癌確診后的平均生存期分析顯示：首發(fā)乳腺癌的雙癌組患者生存期明顯優(yōu)于首發(fā)子宮體惡性腫瘤的雙癌組患者，差異有統(tǒng)計學意義(P>0.05)。雙原發(fā)癌第2癌發(fā)生后的生存比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，(表4)。

表4 兩組雙原發(fā)癌的生存分析Tab.4 Survival analysis of the two double primary cancers groups

3 討論

多篇文獻[4-6]報道，生殖道MPMT占生殖道惡性腫瘤的3%～6%，本研究略高，為8.33%(29/348)，可能與本研究隨訪時間長及失訪率低有關，首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院乳腺癌及子宮體惡性腫瘤都有嚴格的隨訪方案，本研究組中3例乳腺癌術后子宮體惡性腫瘤在乳腺癌術后婦科隨訪過程中診斷的。乳腺癌患者罹患子宮內膜癌及子宮內膜癌患者罹患乳腺癌的風險均增高[7-8]，可能與多種因素有關。其一是由乳腺癌患者的遺傳因素決定的，乳腺癌致病基因BRCA陽性患者罹患卵巢癌和子宮內膜癌的風險增加[9-11]。其二是乳腺癌術后選擇三苯氧胺(tamoxifen, TAM)內分泌治療，TAM作用于子宮內膜表現出的雌激素樣作用，長期服用可能導致子宮內膜病變及子宮內膜漿乳癌的發(fā)生風險增高[12-13]。絕經后激素替代治療與子宮內膜癌相關性觀點不一，以人群為基礎的隊列研究[14]顯示，絕經后激素替代治療率降低伴隨子宮內膜癌發(fā)生率的降低，認為兩者存在相關性。另外肥胖等各種原因引起的雌激素水平異常是乳腺癌和子宮內膜癌共同的病因，因此乳腺癌患者生殖系統(tǒng)的監(jiān)測及子宮內膜癌患者乳腺的監(jiān)測尤為重要。

文獻[15-16]顯示乳腺癌術后的子宮體惡性腫瘤更多見于Ⅱ型子宮內膜癌。本研究顯示與單原發(fā)子宮體惡性腫瘤相比，雙原發(fā)癌中Ⅱ型子宮內膜癌的構成比顯著增高。分層分析顯示，子宮體惡性腫瘤先發(fā)病組中Ⅱ型子宮體惡性腫瘤的構成比(7/12)顯著高于乳腺癌先發(fā)病組(2/17)，乳腺癌術后Ⅱ型子宮內膜癌的構成比與子宮體單原發(fā)惡性腫瘤組相近(11.8%vs14.4%)，換言之，Ⅱ型子宮體惡性腫瘤的患者更易發(fā)生乳腺癌，與文獻[17]報道不符，可能同Ⅱ型子宮體惡性腫瘤的發(fā)生中突變基因導致乳腺組織癌變的發(fā)生，與Ⅱ型子宮體惡性腫瘤發(fā)生相關的P53，P16，IMP3等基因的突變在乳腺癌的發(fā)生中的作用也不可小視[17-19]。

乳腺、子宮體雙原發(fā)癌的臨床特征顯示：乳腺癌術后發(fā)生子宮體惡性腫瘤的間隔時間個體差異很大，這組患者預后相對較好，因此乳腺癌術后生殖系統(tǒng)需要長期監(jiān)測。而子宮體惡性腫瘤后發(fā)生乳腺癌多集中在術后2年內，預后相對差，對子宮體惡性腫瘤，尤其是Ⅱ型子宮體惡性腫瘤患者術后2年內乳腺的監(jiān)測至關重要。

本研究為回顧性、單中心隊列研究，隨訪期長，資料可靠，但雙癌組病例數有限，后期入組患者隨訪時間不足5年，結論存在一定的偏倚，今后仍需繼續(xù)對研究人群隨訪，有望得到不同時間段的雙癌發(fā)生率，進一步揭示子宮體/乳腺雙原發(fā)癌的規(guī)律性。