段 超 王生才 金 眉 張大偉 趙 文 王希思 趙 倩 邰 雋 張 杰 何樂建 張建國 倪 鑫 馬曉莉*

(1. 國家兒童醫(yī)學(xué)中心 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院血液腫瘤中心 兒科學(xué)國家重點學(xué)科 兒科重大疾病研究教育部重點實驗室，北京 100045； 2. 國家兒童醫(yī)學(xué)中心 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，北京 100045； 3. 國家兒童醫(yī)學(xué)中心，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院病理科，北京 100045；4. 北京大學(xué)口腔醫(yī)院頜面外科，北京 100081)

非橫紋肌肉瘤軟組織肉瘤(non-rhabdomyosarcoma soft tissue sarcoma, NRSTS)是一組罕見的惡性腫瘤，起源于間葉組織，美國癌癥檢測網(wǎng)評估，20歲以下青少年軟組織肉瘤每年發(fā)病率為11.0人/100萬[1]，我國暫無統(tǒng)計資料。原發(fā)部位以四肢較多見，軀干及頭頸部少見，多常見于青春期及青年。雖然嬰兒期也可見NRSTS，但是在組織學(xué)上有其特殊的類型，如嬰兒型纖維肉瘤等。頭頸部解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，腫瘤位置通常毗鄰重要器官，診療措施及原則較原發(fā)于其他部位的軟組織肉瘤不同。兒童頭頸部NRSTS約占兒童NRSTS的7%～18%[2]，對此類疾病缺少系統(tǒng)的研究。

對成人的研究[2-5]顯示，發(fā)生在頭頸部的NRSTS局部復(fù)發(fā)率高，預(yù)后較發(fā)生于四肢的腫瘤差。但兒童NRSTS與成人相比，在組織病理類型及臨床表現(xiàn)方面存在不同，但是目前國內(nèi)尚無此方面的報道。我國目前對于非橫紋肌肉瘤軟組織肉瘤的診治，包括病理分級、臨床分期分組并無統(tǒng)一的規(guī)范，缺少大宗病例臨床研究。本研究回顧性分析首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院單中心頭頸部非橫紋肌肉瘤軟組織肉瘤的臨床特點及治療情況，提高對這一少見腫瘤的認識，為進一步規(guī)范非橫紋肌肉瘤軟組織肉瘤的診治提供臨床數(shù)據(jù)支持。

1 對象與方法

1.1 研究對象

采用病例觀察的研究方法。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，批準(zhǔn)文號：2018-K-106，所有入組患兒家長在治療開始之前均簽署知情同意書。所有入組患兒年齡均<18周歲。入組時間為2012年10月至2018年2月。

1)入組標(biāo)準(zhǔn)：新診斷的，未經(jīng)過放射治療(以下簡稱放療)、化學(xué)藥物治療(以下簡稱化療)的患兒；經(jīng)病理診斷證實屬于非橫紋肌肉瘤軟組織肉瘤；所有患兒在治療前均經(jīng)過首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院，以及北京大學(xué)第三醫(yī)院兩家三級甲等醫(yī)院病理會診；依據(jù)不同的病理類型針對性行相應(yīng)的融合基因檢測。

2)剔除標(biāo)準(zhǔn)：曾于外院接受過放化療的患兒；治療不足2個療程非疾病進展放棄治療者；病理診斷不明確者。

3)治療前評估檢查：入組患兒治療前需行完善的影像學(xué)檢查評估原發(fā)瘤灶及常見轉(zhuǎn)移部位，包括：原發(fā)瘤灶部位的增強磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)或增強計算機斷層掃描(computed tomography，CT)，胸部CT，頭顱MRI，正電子發(fā)射斷層顯像(positron emission tomography, PET)/CT及骨掃描。病理為高度惡性患兒需行骨髓常規(guī)除外骨髓侵犯；瘤灶位于腦膜旁區(qū)或者脊柱旁區(qū)者，進行腦脊液檢查。治療期臟器評估：包括血、尿、便常規(guī)，血生化、心電圖及心臟彩超、聽力檢查(應(yīng)用鉑類前)等。

4)患兒的臨床特征，包括：性別、診斷年齡、病理類型、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、遠處轉(zhuǎn)移情況、治療措施及隨診等資料的收集均來自患兒的病例資料及影像學(xué)檢查結(jié)果。腫瘤特征的評估包括原發(fā)部位、腫瘤直徑(≤5 cm，>5 cm)、病理亞型、組織病理級別、局部侵犯、淋巴結(jié)侵犯以及有無遠處轉(zhuǎn)移。

1.2 治療方案

患兒均采用多學(xué)科聯(lián)合診治模式，包括手術(shù)、化療及局部放療?？梢允中g(shù)切除者，可先行手術(shù)治療；不能手術(shù)切除者，先行化療，之后再酌情手術(shù)切除或放療?；煼桨敢罁?jù)不同病理類型，滑膜肉瘤、惡性外周神經(jīng)鞘瘤及伴有CIC-DUX4易位不能分類的小細胞肉瘤均采用長春新堿+阿霉素+環(huán)磷酰胺(Vincristine+Doxorubicin+Cyclophosphamide, VDC)/異環(huán)磷酰胺+依托泊苷(Ifosfamide+Etoposide, IE)方案交替，嬰兒型纖維肉瘤采用長春新堿+防線菌素D+環(huán)磷酰胺(Vincristine+Actinomycin D+Cyclophosphamide, VAC)/IE方案，孤立型纖維肉瘤采用VAC/異環(huán)磷+阿霉素(Ifosfamide+Doxorubicin, ID)，惡性橫紋肌樣瘤參照美國兒童腫瘤協(xié)作組(Children’s Oncology Group, COG)高度惡性腎臟腫瘤UH-1方案進行，即長春新堿+環(huán)磷酰胺+阿霉素(Vincristine+Cyclophosphamide3+Doxorubicin, VDCPM3)/環(huán)磷酰胺+卡鉑+依托泊苷(Cyclophosphamide5+Carboplatin+Etoposide, CPM5+CE)方案交替。局部放射治療方式的選擇包括外放療及125I粒子植入治療。

1.3 隨診管理

所有患兒治療期間每2個療程后行原發(fā)瘤灶部位的評估，每4個療程需加做常見轉(zhuǎn)移部位的評估。患兒治療結(jié)束后每3～6個月于本院腫瘤內(nèi)科專業(yè)門診隨診，評估原發(fā)瘤灶、胸部CT及頭顱MRI等檢查。如發(fā)現(xiàn)有復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，記錄發(fā)生的時間及部位。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

對符合入組標(biāo)準(zhǔn)的連續(xù)病例進行統(tǒng)計分析。計數(shù)數(shù)據(jù)采用頻數(shù)和百分數(shù)描述。采用Kaplan Meier方法進行生存分析。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

本中心收治頭頸部非橫紋肌肉瘤軟組織肉瘤患兒11例，年齡1.1～12歲，中位年齡5.6歲，其中男性7例，女性4例；病理類型包括：惡性橫紋肌樣瘤3例，滑膜肉瘤2例，嬰兒型纖維肉瘤2例，孤立型纖維肉瘤1例，惡性神經(jīng)鞘瘤1例；伴有CIC-DUX4易位的小圓細胞肉瘤1例，未分類的小圓細胞肉瘤1例。2例嬰兒型纖維肉瘤患兒行ETV6-NTRK3融合基因檢測，結(jié)果均為陰性。2例滑膜肉瘤患兒SYT-SSX融合基因均為陽性。原發(fā)部位：頸部4例，頭皮及面部軟組織3例，口腔、上顎、口咽3例，顳下窩1例；腫瘤直徑≥5 cm為6例，<5 cm為5例；6例患兒無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，5例存在區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；有遠處轉(zhuǎn)移者3例，余8例患兒不存在遠處轉(zhuǎn)移，其中2例患兒為肺轉(zhuǎn)移，1例患兒為骨、骨髓、胰腺及多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。詳見表1。

表1 11例頭頸部非橫紋肌肉瘤軟組織肉瘤患兒臨床特征Tab.1 Clinical features of 11 children with head and neck non-rhabdomyosarcoma soft tissue sarcoma

2.2 治療情況及近期療效

5例患兒行手術(shù)治療，6例患兒僅行活檢。全部患兒均接受化療。3例患兒行外放療，4例患兒未放療，4例患兒行125I粒子植入治療。隨診時間10～78個月，中位隨診時間19個月。8例患兒達到完全緩解，1例患兒因疾病進展死亡，2例患兒帶瘤生存，其中1例為部分緩 解，另1例發(fā)生肺轉(zhuǎn)移正在治療中，詳見表2。

2.3 進展及復(fù)發(fā)情況分析

生存分析結(jié)果顯示：本組患兒預(yù)計平均生存時間為(64.7±6.9)個月(95%CI：51.1～78.2)。1年總生存率及無事件生存率均為(88.9±10.5)%。治療過程中進展2例，其中1例患兒初診時活檢病理提示為嬰兒型纖維肉瘤，給予化療3個療程后腫瘤進展，行手術(shù)切除后，病理診斷為滑膜肉瘤，更改化療方案為VDC/IE方案交替，目前隨診14個月，出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，已經(jīng)行肺轉(zhuǎn)移瘤灶切除術(shù)，仍在治療中。另1例為頸部惡性橫紋肌樣瘤患兒，治療中局部進展，予125I粒子植入治療后達到局部控制，目前隨診72個月，為完全緩解狀態(tài)。死亡患兒1例，為惡性橫紋肌樣瘤，初診時即存在遠處轉(zhuǎn)移，予化療6個月，肺部轉(zhuǎn)移瘤灶進展死亡。詳見表3。

表2 11例頭頸部非橫紋肌肉瘤軟組織肉瘤患兒治療情況及預(yù)后Tab.2 Treatment and response of 11 children with head and neck non-rhabdomyosarcoma soft tissue sarcoma

2.4 治療相關(guān)不良反應(yīng)

本組患兒未見嚴(yán)重骨髓抑制伴致死性感染發(fā)生，未見Ⅲ～Ⅳ級臟器功能損害。放療或125I粒子植入后未見嚴(yán)重皮膚黏膜毒性反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

兒童及青少年頭頸部非橫紋肌肉瘤軟組織肉瘤是一組罕見的腫瘤，國內(nèi)尚無關(guān)于本病的大樣本的回顧性研究。本研究是對本中心近5年來收治的頭頸部NRSTS患兒的回顧性總結(jié)。本單中心研究顯示，頭頸部的軟組織肉瘤，病理類型多樣，包括滑膜肉瘤、惡性橫紋肌樣瘤、纖維肉瘤及罕見的CIC-DUX4易位小圓細胞肉瘤，部位分布于頭面部軟組織、口腔、腦膜旁區(qū)及頸部。腫瘤直徑>5 cm的占55%，局部淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移發(fā)生率為45%，遠處轉(zhuǎn)移的發(fā)生比例為36%。全身化療聯(lián)合手術(shù)及放療是有效的治療手段，通過多學(xué)科綜合治療，9例(91%)患兒均達到了完全緩解或部分緩解，近期治療效果較理想。

非橫紋肌肉瘤軟組織肉瘤的組織亞型有50多種，異質(zhì)性強，其臨床表現(xiàn)及治療效果差異較大。據(jù)報道[6-12]兒童NRSTS約占兒童軟組織肉瘤的一半，病理類型主要為：滑膜肉瘤、惡性周圍神經(jīng)鞘瘤、惡性纖維組織細胞瘤和纖維肉瘤。NRSTS的危險度分組參照美國COG指南推薦標(biāo)準(zhǔn)，所有低級別肉瘤或直徑小于等于5 cm的高級別肉瘤屬于低危組；直徑>5 cm的高級別肉瘤或有肉眼殘留者為中危組；確診時發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移者為高危組[13-15]。腫瘤組織學(xué)等級較高、侵襲性強，腫瘤直徑>5 cm，及手術(shù)不能完整切除是影響NRSTS預(yù)后的主要因素。

表3 11例頭頸部非橫紋肌肉瘤軟組織肉瘤患兒治療情況Tab.3 Treatment modality of 11 children with head and neck non-rhabdomyosarcoma soft tissue sarcoma

來自美國圣吉德兒童醫(yī)院對于NRSTS 的回顧性研究[2]顯示，頭頸部NRSTS局部控制率及總體生存率較發(fā)生于除內(nèi)臟部位的其他部位的NRSTS低。在成人患者，頭頸部NRSTS約占軟組織腫瘤的10%，治療為包括手術(shù)、化療及放療在內(nèi)的綜合治療。與兒童的研究結(jié)果相似之處為，疾病控制率在僅手術(shù)組，手術(shù)聯(lián)合放療組是一致的。此外，盡管多種化療藥物應(yīng)用于成人包括頭頸部在內(nèi)的高危軟組織肉瘤，化療的效果有限，圣吉德兒童醫(yī)院的研究[2]顯示，輔助化療對于生存率的影響是有限的。盡管如此，本研究結(jié)果顯示，化療仍是重要的全身治療手段，本組患兒中4例高度惡性軟組織肉瘤，包括2例惡性橫紋肌樣瘤，1例CIC-DUX4易位小圓細胞惡性腫瘤及1例惡性外周神經(jīng)鞘瘤通過化療聯(lián)合外放療或125I粒子植入治療達緩解。

惡性橫紋肌樣瘤為高度惡性、進展迅速的腫瘤，多數(shù)患兒在診斷后12個月內(nèi)發(fā)生死亡。美國腎母細胞瘤協(xié)作組統(tǒng)計的數(shù)據(jù)[16]顯示，惡性橫紋肌樣瘤總的生存率僅為23.2%。顱外及腎外惡性橫紋肌樣瘤更為罕見。本組患兒中包括惡性橫紋肌樣瘤患兒3例，其中2例患兒經(jīng)過化療聯(lián)合125I粒子植入治療得到了長期緩解，1例患兒因早期存在遠處轉(zhuǎn)移，治療效果不佳。

外科手術(shù)是重要的治療手段，目前手術(shù)方式的改進已經(jīng)在最大程度上體現(xiàn)了功能的保留。肺轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)切除目前也普遍應(yīng)用到非橫紋肌肉瘤軟組織肉瘤的綜合治療中。有報道肺轉(zhuǎn)移瘤經(jīng)過手術(shù)切除，中位生存期可以增加2～125個月[17]。本研究中，1例滑膜肉瘤患兒，前期經(jīng)過化療、手術(shù)及局部放療，治療1年后出現(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移，已行肺轉(zhuǎn)移瘤灶切除，目前仍在鞏固治療中。放療是重要的局部控制手段，一項研究[18]顯示，Ⅱ期患兒術(shù)后予以輔助放療5年局部控制率82%，較未放療組的43%有明顯提高。

分子生物學(xué)技術(shù)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于軟組織肉瘤輔助診斷及分型中[19]。國內(nèi)外的數(shù)據(jù)[1,10]顯示，兒童最常見的病理類型為滑膜肉瘤(synovial sarcoma, SS)，約占到非橫紋肌肉瘤軟組織肉瘤的30%～35%。滑膜肉瘤存在t(x; 18)(p11,q11)基因的融合，導(dǎo)致SYT-SSX基因的融合，該融合基因的檢測已經(jīng)被認為是滑膜肉瘤診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[20]。本研究中2例滑膜肉瘤患兒均存在SYT-SSX基因的融合。嬰兒型纖維肉瘤(infantile fibrosarcoma, IF)是發(fā)生在5歲以內(nèi)嬰幼兒的纖維肉瘤，預(yù)后較好，研究[21]顯示，嬰兒型纖維肉瘤有染色體11、20、17和8的增加。具有診斷意義的染色體異位為t(12;15)(p13;q25)，導(dǎo)致ETV6-NTRK3融合基因[21]。

目前仍有一些小圓細胞軟組織肉瘤不能分類，t(4;19)(q35;q13.1)易位，導(dǎo)致染色體19q13.2上的CIC和染色體4q35.2上的DUX4融合。最新的研究[22]已經(jīng)表明CIC-DUX4易位腫瘤是一種新的罕見的易位相關(guān)的軟組織肉瘤，具有特異的組織病理學(xué)特征，該腫瘤為高度侵襲性，發(fā)展迅速，國外研究[22]報道最長生存時間不超過16.8個月。本研究中1例患兒經(jīng)活檢確診為CIC-DUX4易位小圓細胞惡性腫瘤，該患兒對化療十分敏感，經(jīng)過化療后腫瘤明顯縮小，后予放療局部控制，目前隨診19個月，為緩解狀態(tài)。

總之，兒童頭頸部非橫紋肌肉瘤軟組織肉瘤是一類罕見的、異質(zhì)性較強的惡性腫瘤，需要包括手術(shù)、化療及放療在內(nèi)的綜合治療；預(yù)后與病理類型、組織學(xué)分級、腫瘤大小、是否發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。由于頭頸部特殊解剖結(jié)構(gòu)的限制，部分患兒通過化療聯(lián)合外放療或125I粒子植入治療，可達到長期緩解。隨著腫瘤免疫及分子靶向治療研究的進展，近年來的臨床試驗，在傳統(tǒng)化療的基礎(chǔ)上加入靶向藥物，取得了一定的治療效果。如西羅莫司和依維莫司對于血管周圍上皮樣細胞腫瘤和復(fù)發(fā)的淋巴管肌瘤或血管肌脂瘤的治療獲得令人滿意的療效?？诉蛱婺釋τ贏LK基因異位的炎性成肌纖維細胞腫瘤有很好的療效，貝伐單抗單藥或與替莫唑胺聯(lián)合方案在晚期或者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的類上皮血管外皮細胞瘤和孤立纖維腫瘤耐受良好且有一定的療效。伊馬替尼已被批準(zhǔn)治療胃腸道間質(zhì)瘤等。靶向藥物的應(yīng)用有望進一步提高兒童及青少年軟組織肉瘤的治療效果。