陳倫 祁佳 陶賢

1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院藥劑科，上海 200092 2.蘇州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，蘇州市木瀆人民醫(yī)院骨科，江蘇 蘇州 215101

骨質(zhì)疏松(osteoporosis，OP)是指骨骼單位內(nèi)骨量減少、骨組織結(jié)構(gòu)異常、骨脆性增加的一種疾病[1]。以骨密度降低，骨皮質(zhì)變薄，骨小梁變小，髓腔增寬為主要特征，最終可發(fā)展為骨萎縮。隨著人口老齡化，骨質(zhì)疏松的發(fā)病率不斷升高[2]。降鈣素治療骨質(zhì)疏松引起的腰背、髖部疼痛等，取得了一定的效果[3]。中醫(yī)藥治療骨質(zhì)疏松亦取得了明顯的效果[4]。臨床諸多報(bào)道中藥聯(lián)合降鈣素治療骨質(zhì)疏松療效顯著[5-6]。已有臨床研究常規(guī)治療基礎(chǔ)上強(qiáng)骨膠囊聯(lián)合降鈣素治療骨質(zhì)疏松療效明顯[6-7]。筆者收集了強(qiáng)骨膠囊聯(lián)合降鈣素治療骨質(zhì)疏松的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)其進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

1 材料和方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

檢索從建庫(kù)至2017年4月1日主要中英文數(shù)據(jù)庫(kù)。包括PUBMED、Cochrane圖書館、中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)、重慶維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)。英文檢索“Qianggu capsules”“calcitonin”“osteoporosis”。中文檢索“強(qiáng)骨膠囊”“降鈣素”“骨質(zhì)疏松或骨萎縮”。以中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)為例專業(yè)檢索：SU=‘強(qiáng)骨膠囊’*‘降鈣素’*‘骨質(zhì)疏松’OR TI=‘強(qiáng)骨膠囊’*‘降鈣素’*‘骨質(zhì)疏松’OR KY=‘強(qiáng)骨膠囊’*‘降鈣素’*‘骨質(zhì)疏松’OR AB=‘強(qiáng)骨膠囊’*‘降鈣素’*‘骨質(zhì)疏松’OR SU=‘強(qiáng)骨膠囊’*‘降鈣素’*‘骨萎縮’OR TI=‘強(qiáng)骨膠囊’*‘降鈣素’*‘骨萎縮’OR KY=‘強(qiáng)骨膠囊’*‘降鈣素’*‘骨萎縮’OR AB=‘強(qiáng)骨膠囊’*‘降鈣素’*‘骨萎縮’。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：研究設(shè)計(jì)為隨機(jī)對(duì)照研究；研究對(duì)象符合骨質(zhì)疏松、骨萎縮的診斷；干預(yù)措施一組為常規(guī)治療加強(qiáng)骨膠囊聯(lián)合降鈣素，另一組為常規(guī)治療/常規(guī)治療+其他藥物/常規(guī)治療+強(qiáng)骨膠囊/常規(guī)治療+降鈣素；有明確的結(jié)局指標(biāo)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)檢出或發(fā)表的文獻(xiàn)，取較早發(fā)表或信息最全的，其余予以排除；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床基礎(chǔ)研究、綜述、會(huì)議記錄等；資料缺失結(jié)局指標(biāo)評(píng)估受影響者。

1.3 質(zhì)量評(píng)價(jià)和資料提取

研究者對(duì)符合條件的納入研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)和資料提取，如有不同意見(jiàn)則討論后決定。偏倚風(fēng)險(xiǎn)采用Cochrane評(píng)價(jià)員手冊(cè)評(píng)價(jià)，包括隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、數(shù)據(jù)完整以及選擇性報(bào)告等5項(xiàng)。評(píng)價(jià)研究方法學(xué)質(zhì)量用Jadad 質(zhì)量記分法，小于3分為低質(zhì)量，大于等于3分為高質(zhì)量[8-9]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

納入研究的特征進(jìn)行分析總結(jié)，使用RevMan5.3軟件進(jìn)行分析。如果能進(jìn)行Meta分析，則進(jìn)行Meta分析，若不能進(jìn)行Meta分析，使用描述性定性分析[10-11]。計(jì)數(shù)資料以95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)比值比(odds ratio，OR)表示，連續(xù)變量資料以95%CI均數(shù)差(mean difference，MD)表示。如果存在異質(zhì)(P<0.1，I2≥50%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，如果研究間無(wú)異質(zhì)性(P>0.1，I2<50%)，采用固定效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步檢出文獻(xiàn)58項(xiàng)，仔細(xì)閱讀文題、摘要及全文，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)等進(jìn)行篩選，排除53篇文獻(xiàn)，最終5項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)納入系統(tǒng)評(píng)價(jià)[6-7,12-14]。共納入患者667例。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

2.2 納入研究的基本特征

納入研究均為骨質(zhì)疏松或骨萎縮，所有納入研究均明確療程。其中1項(xiàng)研究[6]為原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，3項(xiàng)研究[7,12,14]為骨質(zhì)疏松性壓縮性骨折，1項(xiàng)研究[13]為骨折后骨萎縮。4項(xiàng)研究[6-7,12,14]治療組為強(qiáng)骨膠囊聯(lián)合降鈣素，對(duì)照組為單用強(qiáng)骨膠囊或降鈣素；1項(xiàng)研究[13]為益氣溫腎湯口服聯(lián)合降鈣素與強(qiáng)骨膠囊聯(lián)合降鈣素對(duì)照，納入時(shí)以強(qiáng)骨膠囊聯(lián)合降鈣素組為試驗(yàn)組。各納入研究主要結(jié)局指標(biāo)均明確。基本特征見(jiàn)表1。

2.3 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量

2項(xiàng)研究[12,14]按隨機(jī)數(shù)字表分組，3項(xiàng)研究[6-7,13]未介紹隨機(jī)方法。5項(xiàng)研究均未分配隱藏，均未盲法，均無(wú)選擇性報(bào)告結(jié)果，結(jié)果數(shù)據(jù)均完整。方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)Jadad 評(píng)分，2項(xiàng)研究[12,14]2分， 3項(xiàng)研究[6-7,13]均為1分，均為低質(zhì)量文獻(xiàn)。偏倚風(fēng)險(xiǎn)及Jadad評(píng)分見(jiàn)表2。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1臨床療效總有效率：4項(xiàng)研究收集病例試驗(yàn)組222例，對(duì)照組353例。Chi2=17.06，P=0.004，I2=71%，提示研究具有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型；OR=2.70(95%CI1.13～6.44，Z=2.24，P=0.02)，臨床療效總有效率有顯著性差異，利于試驗(yàn)組(圖2)。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig.1 Flow chart of the research selection process

納入研究發(fā)表時(shí)間例數(shù)(試驗(yàn)組/對(duì)照組)年齡/歲診斷試驗(yàn)組對(duì)照組主要結(jié)局指標(biāo)不良反應(yīng)劉玉林[6]201082(41/41)(53～78,67.4±5.5)原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥強(qiáng)骨膠囊口服、鮭魚降鈣素肌注強(qiáng)骨膠囊口服總有效率;骨密度 未報(bào)道徐衛(wèi)國(guó)等 [7]2010150 A:50B:50C:50A:(58～84,65)B:(55～82,66)C:(51～90,68)骨質(zhì)疏松伴胸腰椎骨折A:強(qiáng)骨膠囊口服、降鈣素鼻噴劑噴鼻B:降鈣素鼻噴劑噴鼻C:強(qiáng)骨膠囊口服總有效率;骨密度;血鈣、血磷、BGP、ALP 未報(bào)道楊國(guó)志等 [12]2014257 A:88B:84C:85A:(63.72±5.75)B:(63.14±5.78)C:(62.94±5.69)胸腰椎骨質(zhì)疏松性骨折A:強(qiáng)骨膠囊口服、鮭魚降鈣素肌注B:強(qiáng)骨膠囊口服C:鮭魚降鈣素肌注總有效率;骨密度;血鈣、血磷、BGP、ALP、尿鈣/尿肌酐、羥脯氨酸/尿肌酐;VAS評(píng)分A:惡心、便秘3例B:惡心、便秘3例C:胸悶、氣急5例范富有[13]201486(43/43)(41～65,52.8±8.1)/(43～68,53.8±8.9)跟骨骨折,后骨萎縮強(qiáng)骨膠囊口服、鮭魚降鈣素皮下注射益氣溫腎湯口服、鮭魚降鈣素皮下注射總有效率未報(bào)道黎立等[14]201692(46/46)(63～74,68.78± 5.12)/(61～75,68.93±6.11))骨質(zhì)疏松性壓縮骨折強(qiáng)骨膠囊、鮭魚降鈣素肌肉注射強(qiáng)骨膠囊口服骨密度;BGP、PTH、BALP、CICP、CTX-Ⅰ、D-Pyr;CV、MV、CV/MV未報(bào)道

注：BGP：骨鈣素；ALP：堿性磷酸酶；VAS 評(píng)分：視覺(jué)模擬評(píng)分；PTH：甲狀旁腺激素；BALP：骨堿性磷酸酶；CICP：Ⅰ型膠原羧基端前肽；CTX-Ⅰ：Ⅰ型膠原羧基端交聯(lián)肽；D-Pyr：尿脫氧膠原吡啶交聯(lián)；CV：松質(zhì)骨體積；MV：髓腔體積。

表2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)及Jadad評(píng)分Table 2 Bias risk and Jadad score of included studies

注：L：低風(fēng)險(xiǎn)； H：高風(fēng)險(xiǎn)；U：不清楚。

圖2 試驗(yàn)組與對(duì)照組臨床療效總有效率對(duì)比Fig.2 Comparison of total effective rate between experimental group and control group

2.4.2骨密度：4項(xiàng)研究收集病例試驗(yàn)組225例，對(duì)照組356例。Chi2=10.92，P=0.05，I2=54%，提示研究具有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型；MD=0.11(95%CI0.08～0.13，Z=7.74，P<0.00001)，骨密度有顯著性差異，利于試驗(yàn)組(圖3)。

圖3 試驗(yàn)組與對(duì)照組骨密度對(duì)比Fig.3 Comparison of BMD between experimental group and control group

2.4.3血鈣：2項(xiàng)研究收集病例試驗(yàn)組138例，對(duì)照組269例。Chi2=19.49，P=0.0002，I2=85%，提示研究具有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型；MD=-0.07 (95%CI-0.16～0.02，Z=1.44，P=0.15)，血鈣指標(biāo)無(wú)顯著性差異(圖4)。

圖4 試驗(yàn)組與對(duì)照組血鈣對(duì)比Fig.4 Comparison of blood calcium between experimental group and control group

2.4.4血磷：2項(xiàng)研究收集病例試驗(yàn)組138例，對(duì)照組269例。Chi2=3.77，P=0.29，I2=85%，提示研究具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；MD=0.05(95%CI0.01～0.09，Z=2.22，P=0.03)，血磷指標(biāo)有顯著性差異，利于試驗(yàn)組(圖5)。

圖5 試驗(yàn)組與對(duì)照組血磷對(duì)比Fig.5 Comparison of blood phosphorus between experimental group and control group

2.4.5骨鈣素：3項(xiàng)研究收集病例試驗(yàn)組184例，對(duì)照組315例。Chi2=15.25，P=0.004，I2=74%，提示研究具有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型；MD=0.54(95%CI-0.05～1.13，Z=1.79，P=0.07)，骨鈣素指標(biāo)無(wú)顯著性差異(圖6)。

圖6 試驗(yàn)組與對(duì)照組骨鈣素對(duì)比Fig.6 Comparison of BGP between experimental group and control group

2.4.6堿性磷酸酶：2項(xiàng)研究收集病例試驗(yàn)組138例，對(duì)照組269例。Chi2=0.30，P=0.96，I2=0。提示研究具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；MD=-7.40(95%CI-11.15～-3.65，Z=3.87，P=0.0001)，堿性磷酸酶指標(biāo)有顯著性差異，利于試驗(yàn)組(圖7)。

圖7 試驗(yàn)組與對(duì)照組堿性磷酸酶對(duì)比Fig.7 Comparison of ALP between experimental group and control group

2.5 發(fā)表偏倚分析

利用漏斗圖法(funnel plots)分析發(fā)表性偏倚，以各結(jié)局指標(biāo)的OR值為橫坐標(biāo)，以SE(log[OR])為縱坐標(biāo)繪制漏斗圖，漏斗圖呈基本倒置對(duì)稱的漏斗形，結(jié)果表明無(wú)明顯發(fā)表性偏倚。試驗(yàn)組與對(duì)照組臨床療效總有效率對(duì)比漏斗圖如圖8所示。

圖8 試驗(yàn)組與對(duì)照組臨床療效總有效率對(duì)比漏斗圖Fig.8 Funnel plots of total effective rate between experimental group and control group

3 討論

骨質(zhì)疏松是一種全身代謝性骨病，骨量減少，骨組織顯微結(jié)構(gòu)退化導(dǎo)致骨脆性增加。骨密度值的高低由遺傳因素和周圍環(huán)境因素決定[14]。

強(qiáng)骨膠囊的主要成分為骨碎補(bǔ)總黃酮，具有補(bǔ)腎、強(qiáng)骨、止痛作用?；A(chǔ)研究表明強(qiáng)骨膠囊能提高大鼠腰椎和股骨骨密度；骨碎補(bǔ)總黃酮可抑制巨噬細(xì)胞分泌，抑制破骨細(xì)胞的形成并有一定鎮(zhèn)痛作用[15-16]。

降鈣素是多肽類激素，具有抑制破骨細(xì)胞活性和減少細(xì)胞數(shù)量，減緩骨質(zhì)吸收，減少骨鈣溶出的作用，并減少腎小管對(duì)鈣、磷的重吸收[17]。

Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組臨床療效總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.02)；試驗(yàn)組骨密度高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.00001)；試驗(yàn)組血磷高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.03)；試驗(yàn)組堿性磷酸酶低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.0001)；單項(xiàng)研究表明試驗(yàn)組羥脯氨酸/尿肌酐比值低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；試驗(yàn)組腰背痛視覺(jué)模擬評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；試驗(yàn)組血清骨鈣素、甲狀旁腺激素值高于對(duì)照組，Ⅰ型膠原羧基端前肽、Ⅰ型膠原羧基端交聯(lián)肽值低于對(duì)照組，尿脫氧膠原吡啶交聯(lián)值低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；試驗(yàn)組松質(zhì)骨體積、松質(zhì)骨體積/髓腔體積值高于對(duì)照組，髓腔體積值低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；試驗(yàn)組與對(duì)照組不良反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，均無(wú)重大不良反應(yīng)。

本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)存在一定局限性：部分研究隨機(jī)方法不明確；所有研究均未述及隨機(jī)分組隱藏；均未盲法；隨訪時(shí)間不明確。各項(xiàng)研究常規(guī)治療方法有所差異，各研究強(qiáng)骨膠囊、降鈣素的生產(chǎn)廠家、臨床用量、用藥時(shí)間等不統(tǒng)一有所差異，這些偏倚的存在可能影響研究結(jié)論的準(zhǔn)確性。

綜上所述，強(qiáng)骨膠囊聯(lián)合降鈣素治療骨質(zhì)疏松臨床療效顯著，能有效增加骨密度，升高血磷指標(biāo)，降低堿性磷酸酶指標(biāo)，且臨床應(yīng)用安全。由于本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入研究的質(zhì)量較低，數(shù)量和樣本量均較小，需要更多高質(zhì)量、多中心、大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)獲取最佳證據(jù)。